小分子HIF-2alpha;抑制剂的合成开题报告
低氧诱导因子(Hypoxia Induced Factor，以下均简称HIF)是一种异二聚体的转录因子，最初因其能在机体缺氧或需氧增多环境下，刺激肾脏分泌红细胞生成素，诱导红细胞生成而被Gregg L. Semenza教授发现并因此得名。大量研究表明，HIF是组织细胞感知和应对低氧环境的信号通路的中心枢纽，然而同时，HIF蛋白的过表达和HIF对生理效应的过度调节都会对机体产生不良影响。并且，大量的基础研究和临床数据表明HIF与肿瘤，特别是实体瘤(包括脑部，乳腺，卵巢和膀胱的肿瘤等) 的发生发展存在密切关系，且可能与肿瘤的侵袭性，转移性和耐药性有关。
HIF由alpha;和beta;两种亚基构成。alpha;亚基目前已经发现三种，分别是HIF-1alpha;、HIF-2alpha;（又称作Endothelial PAS domain-containing protein 1,简称为EPAS1）和HIF-3alpha;。HIF-3alpha;的功能尚不明确，而HIF-1alpha;和HIF-2alpha;均有大量研究与临床数据证明与实体瘤的形成有关。beta;亚基是定位于细胞核内的，可与alpha;亚基相结合从而发挥调节基因表达作用的核转运体，其全称为芳烃基受体核转运体(Arylhydrocarbon receptor nuclear translocator, 简称为ARNT)。在细胞中氧含量正常的情况下，alpha;亚基中一个保守的脯氨酸会在一种酶的催化下通过氧化在五元环上引入一个甲基，随后会被泛素化并被蛋白酶体降解；而当组织细胞处于低氧状态时，alpha;亚基会进入细胞核内与beta;亚基结合，启动下游数百个基因的表达，激活一系列生理过程，如促进细胞进行无氧代谢、增加组织氧气运输等，从而使组织细胞在低氧状态下维持稳态。对于肿瘤组织而言，其由于不规则的血管分布和强大的分裂能力从而需氧量多，耗氧量巨大，常处于低氧状态。HIF在肿瘤组织细胞中的高表达一方面可以让细胞表达很多相关基因，帮助肿瘤组织适应低氧状态；另一方面HIF也可以启动其下游很多促进细胞增殖的基因的表达，从而促进肿瘤的发展。综上，抑制肿瘤组织中HIF功能的发挥成为治疗癌症的一个新的思路。
国外有研究表明，HIF的alpha;亚基和beta;亚基是通过疏水基的蛋白-蛋白相互作用相互结合，两者之间接触面积较大，难以通过小分子直接阻断两者的结合，仅有大分子环肽曾被报道。近年来，Jamie L. Rogers等研究者通过晶体X射线衍射和核磁共振技术发现在HIF-2alpha;的两个PAS结构域 ( Per - ARNT - Sim (PAS) domains ) 中的其中一个，即PAS-B结构域的内部存在一个亲水性空腔。这个空腔的特殊构造提示可能有辅酶因子等通过结合这一位点来调控HIF的alpha;和beta;亚基的结合。虽然这种内源性物质尚未被证实或发现，但我们可以基于这一空腔的空间结构设计出小分子化合物，使其能与这个空腔结合，以此来改变HIF-2alpha;的蛋白空间构向，阻碍其与beta;亚基的结合，使之不能成为有完整功能的转录因子，从而降低其下游基因的表达水平甚至有效阻断其下游基因的表达，削弱肿瘤细胞对低氧环境的耐受能力以及减少与细胞增殖相关蛋白的表达，达到抑制肿瘤生长，甚至促进其凋亡的目的。
我的毕业设计的主要内容是合成基于以上实验背景精心设计的两个小分子HIF-2alpha;抑制剂，其结构如下图所示：
化合物1
化合物2
化合物1主要由三个环和Linker构成，这三个环分别是三氮唑环、三氟甲基取代的苯环和3,5-二氟取代的苯环。根据计算机模拟的HIF-2alpha;的PAS-B结构域的构造特征，这三个环理论上能够与其空腔结构中的特征片段产生作用，进而对空腔结构产生较好的嵌合效果，从而发挥疗效并具有一定的选择性。
