开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
舒尼替尼(Sunitinib)是一种口服多靶点酪氨酸激酶(RTKs)抑制剂,能通过抑制多个受体酪氨酸激酶磷酸化表现出抗肿瘤和抗血管形成的活性，相对于更高选择性的激酶抑制剂,它的多靶点协作既具有可以接受的毒性,又大大提高了抗癌活性。舒尼替尼目前的适应证包括:甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST),不能手术的晚期肾细胞癌(RCC) ,不可切除的、转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(p NET)。
舒尼替尼在临床应用的疗效确切，但是也引起许多药品不良反应，其中最常见为腹泻和皮疹，这些症状往往可以得到很好的控制。而舒尼替尼引起的心脏毒性：从无症状的QT波延长逐步发展到左心室射血分数（LVEF）降低、有临床症状的充血性心力衰竭（CHF）、急性冠状动脉综合征及心肌梗死等严重的心脏疾病，大多是不可逆的，并且在治疗过程中还可能会出现高血压和卒中。鉴于舒尼替尼所引起的心脏毒性的严重性及早期诊断和防治的困难性，人们对它的研究也越来越广泛。[1]因此预测舒尼替尼的心脏浓度有助于为进一步预测其心脏毒性的量效关系提供依据,从而更好地探究引起较小毒副作用的临床治疗方法。
基于生理学的药物代谢动力学模型(Physiologically-Based Pharmacokinetic Model,PBPK模型)是一种通过模拟药物或毒物在人类或其他动物体内的动力学过程和代谢过程,预测其在目标靶点的有效浓度的工具。[2]当只有动物数据可用且人体组织数据无法通过实验获得时，PBPK模型具有很高的价值，可用于预测人体组织甚至亚组织的药代/毒代动力学过程。因此，PBPK模型是在人类生理环境中更好地评估这些浓度依赖性细胞毒性机制的有价值工具，目前被广泛应用于药物开发、有毒有害物质管理等方面。[3]
二、研究目的
- 建立大鼠的舒尼替尼的PBPK模型，模拟药物组织分布浓度，探究舒尼替尼在机体内的药物代谢动力学过程
- 基于大鼠的PBPK模型外推至人体，预测药物在心肌组织中的浓度，为探究舒尼替尼心脏毒性提供一定依据。
三、研究方法
- 舒尼替尼的PBPK数据收集
1.1根据舒尼替尼的理化性质以及已知的体内药代动力学研究设计大鼠给药方案
1.2根据给药方案进行动物实验，测量大鼠的心脏舒尼替尼浓度
- 建立心脏的舒尼替尼PBPK模型
- 跨物种模拟预测舒尼替尼在人体心脏的浓度
四、研究进度
