一、课题背景
恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的疾病，其致死率居高不下。人类至今仍未找到有效治疗肿瘤的手段，所以目前服用化疗药依然是治疗肿瘤的主要策略之一。但是，肿瘤化疗往往会带来剧烈的多系统的毒副作用，而毒副作用的产生往往导致化学治疗的中断。
阿霉素（doxorubicin，DOX）和道诺霉素（daunorubicin， DAU）是两种最具代表性的化疗药物。以阿霉素为例，该药物自从1970年投入临床使用以来，一直被看作是广谱、强效的抗实体瘤药物。其主要适用于急性白血病和恶性淋巴瘤，对乳腺癌、肉瘤、膀胱癌、肝癌等多种肿瘤都有一定疗效。然而在临床应用过程中，阿霉素却常常以累积性剂量依赖的方式引发心、肝、脑、肾等器官组织的损伤。这些组织毒性有相当一部分是由于阿霉素诱导了自由氧（ROS）的生成，损伤生物膜，侵袭大分子，从而产生氧化应激而引起的。在阿霉素引起的毒性之中，目前研究表明心毒性和肝毒性尤为严重。心脏由于高氧化代谢和相对较低的抗氧化防御，对氧化应激引起的损伤更为敏感。而高浓度的阿霉素会在肝脏中造成蓄积并且在肝脏中代谢，所以肝脏成为阿霉素诱导细胞死亡和组织损伤的主要位点。综上所述，剧烈的心毒性和肝毒性限制了阿霉素临床应用，因此目前认为减轻阿霉素引起的心毒性和肝毒性是提高其化疗疗效的关键所在。
谷胱甘肽（glutathione，GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合而成的的三肽，广泛存在于动植物中，是一种内源性物质，在生物体内的氧化防御体系中起着重要作用。作为重要的体内抗氧化剂，半胱氨酸上的-SH是谷胱甘肽的活性基团，容易被氧化脱氢，这一特殊结构使得谷胱甘肽成为体内主要的自由基清除剂，保护多数蛋白质和酶等分子中的巯基不被氧化，减少由氧化应激造成的损伤。本论文基于实验室前期的研究基础，冀望能通过结合药物代谢动力学、药效学和细胞药物代谢动力学的研究思路和技术平台，系统地论证谷胱甘肽能否在不降低阿霉素抗肿瘤药效的基础上降低阿霉素引起的心毒性和肝毒性，从而将谷胱甘肽应用于临床肿瘤化疗的辅助治疗策略中。
二、研究目标
1.从离体细胞、整体动物水平系统地论证谷胱甘肽（GSH）会否影响阿霉素的抗肿瘤药效。
2.从离体细胞、整体动物水平系统地论证谷胱甘肽（GSH）能否降低阿霉素的心毒性和肝毒性，为谷胱甘肽（GSH）能否进一步开发成临床肿瘤化疗辅助用药积累学术与实验基础。
三、课题意义
本项目拟进一步完善和发展内源性药物药代动力学研究的关键技术体系，针对阿霉素诱导氧化应激损伤从而引起心毒性和肝毒性的现象，首先从离体细胞（HepG2肝癌细胞和Mcf-7乳腺癌细胞）和整体动物（S180肉瘤荷瘤鼠）水平上考察联用谷胱甘肽对阿霉素抗肿瘤药效的影响，然后从离体细胞（H9C2心肌细胞和HL-7702肝脏细胞）和整体动物（C57小鼠）水平上考察联用谷胱甘肽（GSH）对阿霉素致心毒性和肝毒性的作用，从而全面地论证谷胱甘肽（GSH）进一步开发为临床肿瘤化疗辅助用药的可行性。
