开题报告内容:
一、选题的依据及目的意义：
Stat3是细胞内一种重要的信号转导和转录激活因子(Stats)。持续激活的Stat3存在于多种人肿瘤细胞系和主要的人类肿瘤中，包括白血病、淋巴癌、多发性骨髓瘤、胶质瘤、黑色素瘤、头颈部癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、脑瘤、肾癌、前列腺癌[1]。因此，STAT3是目前抗肿瘤研究的一个重要靶点， STAT3抑制剂的发现对抗肿瘤研究具有重要意义。
1. STAT3参与的信号转导通路
Stat3是分子量为79-113KDa的蛋白质，其结构包括五个部分：氨基端区域、卷曲螺旋区、DNA结合区、连接区、Src同源区(SH2)和羧基端反式激活区。反式激活区有一到两个对Stats蛋白活性至关重要的氨基酸残基；这两个氨基酸残基分别是能通过磷酸化后促进二聚化的酪氨酸(Tyr705)和通过磷酸化加强转录活性的丝氨酸[2]。生长因子(如EGF、TGFalpha;、PDGF、IGF-1、G-CSF、MCSF、GM-CSF)，细胞因子(如IL-6、IL-5、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-21、IL-22、IL-27、IFN-gamma;、TNF-ɑ、LIGTH、MCP-1)等一些配体与细胞表面相应的受体(如IL-6R, EGFR)结合，从而使细胞质中gp130信号转导蛋白发生二聚化，这一作用诱导JAKs发生磷酸化；随后Stat3 Tyr705磷酸化 [3]。磷酸化的Stat3单体通过SH2区反式结合形成二聚体，二聚体向细胞核转移，与DNA结合，从而诱导下游基因表达，例如细胞周期过程中的基因Fos，p21WAF1/CIP2，细胞周期蛋白D1，D2， D3，CDC25A，APE1/Ref-1，c-Myc和Pim1；血管生成过程中的一些基因，例如VEGF；抗凋亡基因，例如生存素(survivin)，Bcl-2和Bcl-xl。大多数Stat3的靶基因是调节细胞生长、转化、细胞周期、生存、代谢和侵袭的关键部分[4]。
2. 抑制STAT3信号通路的策略
依据STAT3信号转导通路(Fig. 2)，抑制STAT3通路的策略主要有:
1)上游受体抑制剂。生长因子及生长因子受体(例如EGFR)和细胞因子受体(例如gp130/IL-6R)是目前抗肿瘤抑制剂的一个有效靶点。这些受体要么具有内源性酪氨酸激酶活性，要么具有胞质相关的酪氨酸激酶活性。研究表明，靶向作用于这些受体可以阻断或抑制STAT3活性。
2) 酪氨酸激酶抑制剂。STAT3是受体或非受体酪氨酸激酶的下游分子，因此，抑制异常的酪氨酸激酶的活性可以有效的阻断STAT3活性。研究证实，抑制细胞内受体酪氨酸激酶的活性，可以部分的抑制STAT3的组成型激活，从而诱导肿瘤细胞凋亡，调节肿瘤细胞的生长[5,6]。
3) 直接抑制STAT3的激活。磷酸化激活的STAT3通过pTyr-SH2区相互作用从而形成二聚体。这一二聚体对STAT3的DNA结合活性至关重要[7]。因此，破坏或阻断STAT3二聚化可以有效的抑制STAT3的活性，阻断其功能。
