一、选题背景及意义
组蛋白（Histones）真核生物体细胞染色质中的碱性蛋白质，含精氨酸和赖氨酸等碱性氨基酸特别多。组蛋白与带负电荷的双螺旋DNA结合成DNA-组蛋白复合物，是真核生物染色体的基本结构蛋白，是一类小分子碱性蛋白质，有六种类型：H1、H2A、H2B、H3、H4及古细菌组蛋白，它们富含带正电荷的碱性氨基酸，能够同DNA中带负电荷的磷酸基团相互作用。
组蛋白对染色体的结构起重要的作用。染色体是由重复单位──核小体组成。每一核小体包括一个核心8聚体（由4种核心组蛋白H2A、H2B、H3和H4的各两个单体组成）；长度约为200个碱基对的脱氧核糖核酸(DNA）；和一个单体组蛋白H1。长度为147碱基对的DNA盘绕于核心8聚体外面。在核心8聚体之间则由长度约为60个碱基对的DNA连接。这种DNA称为“接头”DNA。
组蛋白修饰的方式有：①乙酰化。有两种，一种是H1、H2A、H4组蛋白的氨基末端乙酰化，形成alpha;-乙酰丝氨酸，组蛋白在细胞质内合成后输入细胞核之前发生这一修饰。二是在H2A、H2B、H3、H4的氨基末端区域的某些专一位置形成N6-乙酰赖氨酸。②磷酸化。所有组蛋白的组分均能磷酸化，在细胞分裂期间，H1的1～3个丝氨酸可以磷酸化。而在有丝分裂时期，H1有3～6个丝氨酸或苏氨酸发生磷酸化，其他四个核心组蛋白的磷酸化可以发生在氨基末端区域的丝氨酸残基上。组蛋白的磷酸化可能会改变组蛋白与DNA的结合。③甲基化。仅发现于H3的9和27位和H4的20位的赖氨酸，鸭红细胞组蛋白H1和H5的组氨酸。④ADP-核糖基化。组蛋白H1、H2A、H2B及H3和多聚ADP-核糖的共价结合，ADP-核糖基化被认为是在真核细胞内启动复制过程的扳机。④其他修饰：赖氨酸的丙酰化、丁酰化、琥珀酰化、巴豆酰化、丙二酸酰等[1] 。
组蛋白被甲基化的位点是赖氨酸和精氨酸.赖氨酸可以分别被一、二、三甲基化，精氨酸只能被一、二甲基化.在组蛋白H3上，共有5个赖氨酸位点可以被甲基化修饰.一般来说，组蛋白H3K4的甲基化主要聚集在活跃转录的启动子区域。组蛋白H3K9的甲基化同基因的转录抑制及异染色质有关。EZH2可以甲基化H3K27，导致相关基因的沉默，并且与X-Chromosomeinactivation相关。H3K36的甲基化同基因转录激活相关。
组蛋白去甲基化酶LSD1 的发现是表观遗传学领域的重要进展, 揭示了组蛋白赖氨酸甲基化和其他化学修饰如乙酰化、磷酸化、泛素化等一样是一个动态调节的过程. 结构和功能研究显示LSD1 调控着基因转录的激活和抑制以及p53 的活性, 在癌症的发生和发展中起着重要的作用, 是一个潜在的抗癌药物开发靶蛋白.。
H3·H4的乙酰化可打开一个开放的染色质结构，增加基因的表达。转录共同激活物如CBPamp;ouml;P300、PCAF实质上是体内的组蛋白乙酰基转移酶(HAT）。相反，HDAC参与组成转录共同抑制复合物，已发现的两个共同抑制复合物SIN3、Mi22NHRD（核小体重塑蛋白去乙酰基酶）都含有HDAC1、HDAC2。SIN3复合物通过组分SIN3A与序列特异性转录因子或共同抑制物包括mael2max，核激素受体N2CORamp;ouml;SMRT、甲基化CPG粘附蛋白（MECP2、MBD2）相互作用。Mi22NHRD由核心（HDAC1、HDAC2、RBAP46amp;ouml;RBAP48)Mi2、MTA1amp;ouml;MTA2、MBD3组成，其中MBD3含有MBD样序列，与甲基化DNA有低亲和力，分析发现MBD3与甲基化有关的氨基酸被置换，由此推测MBD3与MBD2相互作用而使Mi22NURD与甲基化DNA结合。由此看出，DNA甲基化和组蛋白去乙酰化协同作用共同参与转录阻遏。此外，Mi22NURD还有染色质重塑活性，所以SIN3和Mi22NURD可能分别在长期和短期转录阻遏调节中起作用。
组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下,组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase, HAT）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC）共同调控。HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，HDAC使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。
二LSD1的研究进展
