开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)
课题背景:
1.他汀类药物的研究现状
他汀类药物是近十几年开发的 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A ( HMG-CoA ) 还原酶抑 制剂, 是冠心病、高血压及脑血管病的一、二级预防药物。目前国际上常用的他汀类药物可分为三代,第一代用发酵的方法得到, 包括辛伐他汀( simvastatin)、洛伐他汀 ( lovastatin)和普伐他汀( pravastatin) ; 第二代的氟伐他汀( fluvastatin)为人工合成的消旋体; 第三代为人工合成的对映体, 主要有匹伐他汀( pitavastatin)和罗伐他汀( rosuvastatin) 等。
HMG-CoA 还原酶是合成胆固醇的限速酶, 他汀类结构与 HMG-CoA 相似, 对酶的 亲和力比HMG-CoA 高10000倍, 因此能在肝脏中对HMG-CoA 还原酶产生竞争抑制作 用, 由于肝脏合成 apoB-100 的水平降低, 从而减少了极低密度脂蛋白(Very low density lipoprotein,VLDL)的合成; 另一方面通过机体自身的调节机制, 还可以代偿性增加低密度脂蛋白(Low density lipoprotein,LDL)与其受体的亲和力及肝细胞膜上 LDL 受体的数量 和活性, 同时能够摄取血浆中大量的LDL, 通过LDL受体代谢途径最终代谢为胆汁酸而排出体外, 进一步降低了血浆中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇 (VLDL-C)等的水平。
由日本化学工业株式会社与兴和株式会社共同开发的第三代他汀类药物——匹他伐他汀钙,用于治疗高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症,因其良好的降胆固醇效果和作用时间长、耐受性好、安全性高等优点,被制药界誉为“超级他汀类药物”。通过查阅相关文献,发现匹伐他汀钙与同类药品相比具有如下特点:①在降低低密度脂蛋白(LDL-C)的同时,还可显著升高高密度脂蛋白(HDL-C)。②对遗传性高血脂症以及伴有糖尿病的高脂血症有显著疗效。③很少通过细胞色素P450途径代谢,因而不像其他他汀类药物那样易受可改变细胞色素 P450 活性药物的影响。由于具备上述优点,匹伐他汀钙被药学界颇为看好,对匹伐他汀钙的相关研究就相当的有意义。
2.匹伐他汀钙的研究概况
匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium),化学名称为:( )-顺式{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚酸}钙
化学结构式为:
