开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
阿霉素靶向胶束的理化性质和细胞摄取研究
一﹑立题依据
1、阿霉素的简介
阿霉素又称多柔比星（doxorubicin），属于蒽环类抗肿瘤抗生素。阿霉素的作用机制是与拓扑异构酶 II 相互作用形成 DNA- 拓扑异构酶 II- 药物三元络合物，抑制 RNA 转录和DNA 复制而发挥抗肿瘤活性[1]。然而阿霉素对于肿瘤细胞缺乏靶向性,可同时作用于肿瘤细胞和正常生长细胞，导致了常规剂量下的用药即可对正常组织器官产生显著的毒副反应 [2]。此外，肿瘤细胞对阿霉素易产生自发性和获得性耐药，这些因素限制了阿霉素临床疗效的发挥。
2、聚合物胶束的研究进展
聚合物胶束具有载药范围广 、结构稳定 、优良的组织渗透性 、体内滞留时间长、能使药物有效地到达靶点等特点,是很有发展前景的药物载体。药物分子在聚合物胶束中的分布以及聚合物的降解行为决定了药物的释放速度，载药聚合物胶束可改变药物的药动学和体内分布[3]。目前聚合物胶束已被用于作为肿瘤药物、难溶性药物的载体, 也可作为药物药物经皮传递载体和药物的缓释载体。
在药物的包载方面，Ringsdorf研究小组提出用化学结合法，药物通过精心设计的 pH或酶敏感的链接化学键合到共聚物能够形成胶束核心的嵌段上, 进入细胞后, 化学键断裂, 活性药物被释放。通过调控聚合物 -药物联接的性质以及药物共轭联接的稳定性以改变药物的释放速度从而改变前药的有效性[4]。Kataoka的研究小组报道了 pH敏感的 PEO-b-聚天冬氨酸腙阿霉素聚合物胶束,阿霉素是通过酸敏感的腙键结合到疏水片段上,该腙键在细胞外 pH7.4的条件下是稳定的, 但在内涵体和溶酶体中 pH5.0 ～ 6.0的酸性条件下降解释放药物[5]。Allen的课题组巧妙的证明了计算和比较聚合物和药物的部分溶解度参数可作为预测聚合物 -药物相容性的一种可靠手段 ,可用于指导处方设计。如果聚合物的核形成嵌段和要包载的药物相容,那么和药物在水中的饱和溶解度相比,聚合物胶束可使药物的溶解度增加 30 000倍以上。
聚合物胶束对药物的药动学和体内分布的影响主要取决于胶束的粒径,表面性质和稳定性,受药物自身性质的影响较小。将阿霉素包入苯乙烯 -马来酸胶束有效改变了药物的组织分布和毒性，通过将药物载入胶束中,药物从心脏转移分布到了肿瘤部位 ,使阿霉素的心肌毒性降低了[6]。将阿霉素载入 PEO-b-聚组氨酸和 PEO-b-聚乳酸嵌段共聚物混合胶束中也得到了类似的结论。和自由药物相比,使用载药聚合物胶束后,阿霉素在血液和肝脏中的分布降低,而在实体瘤的浓度显著增加。
聚合物胶束作为药物载体的应用上可作为肿瘤药物的载体。由于血管新生 , 实体瘤的血管密度和透过性增加 ,淋巴系统受损 ,以及在实体瘤血管中缺乏平滑肌层。因此胶束药物会穿透并滞留在癌病变部位，和小分子药物相比, 胶束药物在正常组织的分布减少 ,并可延长循环时间从而增加了胶束药物和肿瘤的接触[7]。聚合物胶束的疏水内核为难溶性药物提供了适宜的微环境,可以作为疏水药物的储库 ,提高药物在水溶液中的溶解度。应用单甲基 PEG-b-PLA(poly(L-lacticacid, PLA)和 PLA的混合胶束包载伊曲康唑,使伊曲康唑在水中的溶解度增加到 15g·L-1并在较宽的 pH范围保持稳定，该聚合物胶束在大鼠和狗体内的吸收与伊曲康唑的环糊精处方 (Sporanox· njectionandoral solution)相当[8]，说明聚合物胶束可以作为难溶性药物注射和口服给药的载体。 pH敏感的自聚集胶束提高了难溶性药物如非诺贝特的口服吸收。
