开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
卡维地洛自微乳缓释微丸的制备和口服肠吸收机理研究
一、立题依据
心血管疾病是人类最为常见的一种疾病。在我国，随着人口老龄化加速，饮食习惯向高热、高脂化发展，心血管疾病已经成为危害人们健康的严重疾病之一。依据IMS公司的统计数据[1]，目前全球心血管疾病治疗药物的销售额占整个药物市场的20%，并以每年7%以上的速度继续增长。
1．卡维地洛药理性质
卡维地洛( Carvedilol )是一种新型非选择性的肾上腺素能受体阻滞剂，兼有beta;受体和alpha;1受体的双重阻滞作用[2]，从而能够达到扩张血管，降低外周血管阻力的效用。同时，卡维地洛还能够清除氧自由基，抑制细胞膜脂质氧化，通过降低心律、心肌收缩力，减少心脏做功和降低心肌需氧量，并抑制alpha;-TNF介导的细胞凋亡[3]。卡维地洛降压迅速，可长时间维持降压作用,但其亲脂性强，溶出度差，肝脏首过效应较严重，使其生物利用度低。因此，有必要通过制剂手段增加其生物利用度。
2.卡维地洛国内外制剂技术研究现状
Dandan Liu[4]等将卡维地洛制成纳米混悬干粉，加入甘露醇和聚维酮S-360，装入半渗透的囊壳中制成粒径均值为252plusmn;19nm的球状渗透泵胶囊，通过beagle犬在体实验证明卡维地洛渗透泵胶囊相对生物利用度为203.5% 。Abdelbary [5]等使用稳定剂（Pluronic F127，F68，和P123），按1:1的重量比结合脱氧胆酸钠，加入甘露醇作为保护剂，通过冷冻干燥技术得到卡维地洛冻干纳米混悬剂，与粗粉药物的气动特性相比，新制剂的总排放量提高到89.70% ，粒径缩小到2.80mu;m，适合用于吸入输送。
Rao[6]等使用MCM CAPMUL C8（18%）、吐温80（65.6%），聚乙二醇400（14.4%）制备卡维地洛自微乳制剂，与普通药物溶液相比具有更好的溶解速率，能够在20分钟内完全释放。Silva [7]等采用热分析技术（Thermal analysis techniques），进一步评价了卡维地洛自微乳制剂的脂质辅料，证明棕榈酸、硬脂酸、山梨酸甘油酯更适用于自乳化药物传递系统，制备卡维地洛的脂质微球。与前两种新型制剂相比，卡维地洛自微乳释药系统（Self-Emulsifying Drug Delivery System; SMEDDS）成本较低，在胃肠蠕动下能自发形成粒径10～100nm、各向同性的O/W型分散体系，能够针对性地解决卡维地洛生物利用度低的缺点。Gao[8]等认为SMEDDS进入胃肠道后会形成微小乳滴、游离药物和混合胶束，大大增加了药物与胃肠道的接触面积，能通过转运蛋白、被动扩散、细胞旁路等方式增加药物吸收。此外，SMEDDS处方中的脂质会促进乳糜微粒在肠细胞内的形成，进而促进脂溶性药物经淋巴循环吸收[9]。Mohd[10]等通过研究发现相对于混悬剂和药物溶液，自微乳释药系统体外释药性质良好并显示出更好的热稳定性。
在卡维地洛自微乳的基础上，将卡维地洛自微乳液体与固体物料混合制成软材制备微丸，进入胃肠道后能够广泛分布，避免了局部药物浓度过大，也能够进一步增加药物的生物利用度。常见的微丸制备工艺包括层积式制丸、旋转式制丸、压缩式制丸（包括挤出滚圆法和热熔挤出法）、液体介质中制丸和球形化制丸。与传统的制粒方法相比，通过挤出滚圆法可以得到较大载药量的微丸 [11]。
