开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、立题依据
多药耐药（Multidurg resistance，MDR）即肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后, 产生了耐受其他多种结构全然不同、作用机制也大相径庭的抗肿瘤药物的耐药性。P糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）是一种由 MDR1基因编码的多药耐药相关蛋白，具有ATP 依赖性的药物外排泵功能[1]。
1、P-gp导致MDR的机制
P-gp主要通过以下两种方式导致MDR：
- P-gp在肿瘤细胞膜上过度表达，将药物泵出细胞外，使得细胞免受化疗药物的毒性作用而产生了MDR[2]。
- 许多抗肿瘤药物如阿霉素、长春新碱、放线菌素D等能通过启动凋亡机制杀伤肿瘤细胞。在凋亡过程中caspase 起到重要的调控作用[3]，但是P-gp可以通过抑制Caspase-3和Caspase-8的激活而抑制依赖Caspases激活途径的细胞凋亡[4-5]。
- 多药耐药逆转剂的选择
姜黄素-3（双脱甲氧基姜黄素，bisdemethoxycurcumin，BDMC）是中药姜黄的活性成分之一，可以下调某些肿瘤细胞P-gp蛋白的表达，逆转由MDR1所介导的肿瘤多药耐药，并且还有抗炎、抗肿瘤、抗氧化和抗微生物等作用。
W. Chearwae等[6]研究了姜黄素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ对多药耐药人宫颈癌细胞（KB-V1）的P-gp的调节作用。姜黄素类作用于KB-V1和KB-3-1（亲代药物敏感细胞系）的IC50值相似，这说明姜黄素类不是P-gp的底物。用无毒剂量的姜黄素类处理细胞后，只有表达P-gp的耐药细胞（即KB-V1）增加了对长春花碱的敏感度，这说明姜黄素类是有效的MDR调节剂。
Supachai 等[7]比较了姜黄素-1（Cur）、姜黄素-2（DMC）和姜黄素-3（BDMC）对uPA、MMP-2、MMP-9、MT1-MMP和TIMP-2表达以及对人纤维肉瘤细胞体外侵袭性的影响。结果显示抑制肿瘤细胞侵袭的能力强弱为：BDMCge;DMC＞Cur。
Toshiyuki等[8]比较了姜黄素类、厚朴酚、和厚朴酚以及白藜芦醇对AKR1B10和糖醛还原酶（AR）的抑制作用。结果表明BDMC是最高效的竞争性抑制剂，选择性最高，能在细胞水平的有效抑制剂。
Xu等[9]研究了BDMC对非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系、A549和高度转移肺肿瘤95D细胞的影响。结果发现BDMC诱导细胞凋亡，并且伴随着NSCLC细胞自噬。此外，BDMC治疗显著降低了SMO和转录因子胶质瘤相关癌基因1（Gli1）的表达。该研究提供了直接的证据表明，BDMC诱导自噬在NSCLC起着促死亡的作用，部分机理是抑制Hedgehog信号。
