年产400吨化学原料药地塞米松车间的工程设计文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景

地塞米松（Dexamethasone，简称DXMS），又名德沙美松、可的松、甲氟烯索等。地塞米松是一种人工合成的皮质类固醇，名列于世界卫生组织基本药物标准清单之中，为基础公卫体系必备药物之一。地塞米松具有影响糖 代谢、抗炎、抗过敏、抗毒素等作用，可用于治疗多种症状，包含风湿性疾病，某些皮肤病、严重过敏、哮喘、慢性阻塞性肺病、义膜性喉炎、脑水肿，也可能与抗生素合并用于结核病患者等，临床应用较广，开发了多种剂型，如片剂、注射剂、软膏剂等。国内医院中，用药普及率已近100%，在临床上具有重要地位，市场经济效益好。上世纪四五十年代研制成功后，在临床应用广泛，近年来许多制药企业及科研机构致力于原料药地塞米松生产工艺的研究中。但存在产品生产工艺复杂、生产成本高、纯度低和收率不高的问题，与此同时在传统生产工艺中铬元素的使用造成一定的环境污染^[1]。

国内地塞米松的生产主要以皂素为起始原料，经化学合成及生物发酵最终得到。通过改进化学反应的反应条件以及对生物发酵菌种选择、条件控制等方面来达到提高产品质量与收率、降低生产成本以及减少环境污染的目的。

1. 要解决的问题
2. 原料药来源的选择：目前全世界用于制取甾体类药物的原料有三种——从薯蓣科植物提取的薯蓣皂素、从剑麻和番麻提取的剑麻皂素和番麻皂素以及从制糖、食用油精炼等产生的工业 废料中提取的豆甾醇、谷甾醇等植物甾醇。从目前技术水平、所含薯蓣皂素含量以及来源广泛性等来看，薯蓣科植物黄姜其将在未来相当长的一段时间仍是生产甾体药物的主要原料。
3. 微生物对甾体的转化反应中，羟基化反应占了重要的地位，C-11alpha; 和 beta; 位的羟基化是各种皮质激素合成中不可缺少的一步。化学方法对甾体母核上的羟基化反应是非常困难的^[3]。
4. 优化反应工序。地塞米松氟化和水解工序接近地塞米松成品，是保证产品质量的关键。原采用的用一定量的HF/DMF进行氟化反应，但因为其溶液的用量较大，氟化物粗品纯度不高，使得氟化物精品纯度较低，收率偏低。通过对工艺条件进行控制，达到提高地塞米松纯度高且收率高的目的。
5. 水解反应中选用相同浓度不同的碱溶液，容易造成副产物的产生，产品收率降低。以及反应过程中温度的控制、催化剂的使用等等都会影响水解反应。所以选择合适的碱溶液和反应条件使得水解反应进行完全，对于产品收率的提高很重要。同时在实际生产情况中可以采用自动化设备对于温度等一些控制点进行控制。
6. 环境污染。近年来，国家出台了很多环境保护的相关法条，国家对于污染排放有着明确的标准，所以应当努力做到绿色化学，保护环境。最后水解产物进行精制时残留的母液，直接废弃容易造成污染同时提高生产成本。
7. 可行性分析
8. 对于问题一，采用皂素作为原料合成地塞米松，具有成熟的技术优势。与国外相比，利用海柯吉宁为原料生产地塞米松的收率差距较大。除此之外，皂素分布广泛，现在已经可以人工种植，获取方便^[1]。
9. 对于问题二，采用微生物进行转化时，利用不同来源微生物的羟化酶，不仅可以选择羟基化的位点，还可以选择引入的羟基的构型^[3]。所以在此次设计中采用李龙等的研究方法，用微生物对甾体进行转化。同时加入表面活性剂、环糊精等对体系实现增溶。
10. 对于问题三，优化反应工序。化学反应中除物质的化学结构起作用外，反应条件改变，产品收率也会随之改变。所以在进行反应合成时，如果合理地改变反应条件如反应物的浓度与配料比、温度、压力、催化剂等就能实现对产品收率的提高。

通过祝翠红等人^[2][5]的研究，进行氟化反应时避免部分21位碳原子上面的醋酸酯被水解为羟基所以采用无水HF作为开环试剂，即在DMF中以HF加成引入9alpha;-F，提高氟化物的收率。该反应中最佳反应温度为-3至-5℃，最佳HF-DMF溶液浓度为0.6g/ml，HF-DMF溶液与环氧物最佳配比为5.5:1并用丙酮作为重结晶溶剂进行精制。

1. 对于问题三中优化反应工序的水解反应，采用甲醇做溶剂，碳酸钾为催化剂，碳酸钾溶液浓度为0.04g/ml，碳酸钾与氟化物的配比为0.05:1，在5℃-10℃反应1h。对环氧物进行氟化和水解反应得到的水解物即为地塞米松粗品。将获得的粗品进行精制、烘干、粉碎、混合、包装等工序最后获得地塞米松原料药成品
2. 对于问题四，应该考虑原辅料的回收或套用，降低原料消耗，减少污染。可以对母液料进行回收利用。在母液料中提取功能化合物，然后将其进行基团保护、氧化和水解等反应就能得到地塞米松^[4]，提高产物收率同时降低污染。
3. 研究方法和内容

研究方法主要以查阅文献为主，有条件可以去工厂实地考察。

用到的主要工具为“AutoCAD 2014”。

最终将呈现年产400吨化学原料药地塞米松车间的设计图纸及设计说明书。

1. 工作计划

2月28日—3月19日：完成文献查阅、开题报告等前期工作。

3月20日—5月10日：完成设计计算，设备选型，采用AutoCAD完成设计绘图工作。

5月11日—5月20日：完成设计说明书的撰写工作。

5月21日—6月03日：完成毕业设计的评阅与修改工作。

6月04日—答辩前：完成毕业设计的校对等工作。

[参考文献] (按以下格式列出)

1. 龚金梅,肖红卫,安庆,刘消寒.甾体类激素原料药地塞米松生产工艺与市场分析[J].云南科技管理,2012,25(06):69-72.
2. 祝翠红. 地塞米松合成新工艺的研究[D].天津大学,2005.
3. 李龙.微生物转化21-醋酸酯-孕甾-4,9(11),16(17)-三烯-3,20-二酮的研究[D].浙江:浙江工业大学,2014.
4. 唐杰,曾春玲,邹元. 倍他米松或地塞米松合成母液料的回收利用方法[P]. CN110845562A,2020-02-28.
5. 王福军,周金萍,蒋基平,李健. 地塞米松及其系列产品的制备方法[P]. CN101397320,2009-04-01.
6. 张沪跃,太田哲男,樋田壮真,古川功.用远端功能化技术合成制备地塞米松的中间体3alpha;,17alpha;-二羟基-16alpha;-甲基-5alpha;-孕甾-9(11)-烯-20-酮[J].复旦学报(医学科学版),2001(02):154-156.
7. 胡永洲,盛荣.地塞米松系列产品的绿色生产技术集成与示范最终报告[R].浙江,2013.