开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
（一）研究背景综述：
（1）肿瘤药物现状——目前多数抗肿瘤药物选择性低，治疗窗小，毒性大，在抑制和杀害肿瘤细胞的同时，也会对机体的正常细胞、组织、器官造成损害，造成患者生活质量下降，甚至导致化疗中断，致使化疗失败。抗肿瘤纳米药物递送系统已成为抗肿瘤药物研究领域的热点和重点。与传统抗肿瘤药物制剂相比，抗肿瘤纳米药物递送系统呈现出多种优点，如显著改善药物的溶解度，提高药物的稳定性，延长其血液循环从而提高药物疗效; 增加靶区药物浓度，降低其在非靶向部位的分布，减少不良反应等。
（2）刺激响应型纳米药物载体——随着纳米技术的发展及肿瘤微环境研究的深入,基于肿瘤微环境设计的刺激响应型纳米药物载体在抗肿瘤药物递送系统中受到了广泛瞩目。刺激响应型纳米药物载体可在体内稳定转运,抵达肿瘤靶组织或靶细胞后在肿瘤微环境刺激下载体结构发生响应,有效控制负载药物的转运部位和释放速度,从而显著提高靶点药物浓度,增加其抗肿瘤活性并降低其不良反应。
（3）乏氧微环境响应型纳米载体——乏氧是多数实体肿瘤的特征之一, 肿瘤乏氧微环境支持肿瘤生长, 诱导肿瘤细胞产生耐药, 促使肿瘤复发, 阻碍肿瘤的有效治疗。因此, 提高肿瘤组织中的含氧量, 改善肿瘤乏氧环境, 有望提高抗肿瘤作用。相较于肿瘤组织, 正常组织中很少存在乏氧现象, 利用肿瘤组织与正常组织中含氧量的显著差别, 设计乏氧微环境响应型定位释药体系, 从而提高肿瘤部位游离药物的浓度, 提高其抗肿瘤活性并降低其不良反应。乏氧微环境响应型纳米载体其修饰有乏氧敏感基团, 在低氧环境中该敏感部分被激活, 功能结构改变, 导致纳米体系结构稳定性被破坏, 从而导致体系解体, 释放出药物。目前已被广泛研究的乏氧敏感基团主要有硝基咪唑类、偶氮苯类。在乏氧条件下, 疏水性的硝基咪唑类化合物还原生成亲水性的氨基咪唑类产物, 而偶氮苯类化合物其结构中偶氮键断裂, 产生苯胺类还原产物。
（4）聚乙烯亚胺（poly（ethylenimine）PEI——PEI是通过乙烯亚胺聚合产生的水溶性高分子，其结构中含有大量的游离氨基，赋予了PEI极强的化学反应活性：在伯胺、仲胺、叔胺基团上可进一步接枝其他功能性基团，从而对PEI进行改性，使得PEI获得更多优异的性能，因此常被作为高分子骨架修饰成药物载体。PEI属于阳离子聚合物，其表面具有高密度正电性，可以通过静电吸附作用负载阴离子药物。所以，PEI作为载体骨架，制备乏氧敏感型两性离子的纳米载体，再负载药物。但PEI由于属于阳离子聚合物，具有高表面正电性、较高的细胞毒性，稳定性差易被网状内皮系统（Reticuloendothelial system，RES）识别清除。血循环时易吸附蛋白质等体液成分，形成蛋白电晕（protein corona）。蛋白电晕的存在会改变甚至覆盖其表面性质，介导细胞对其的吞噬作用，因而影响了该纳米载体的体内行为。因此，大量研究致力于对PEI进行改性以提高其生物相容性，降低其毒性，提高血循环稳定性和循环时间。
（5）两性离子修饰纳米材料——PEI亲水性改性可避免在体液中与蛋白质相互作用，提高纳米载体的生物相容性，避免被RES系统识别清除，从而提高纳米粒血循环稳定性和循环时间。两性离子结构中同时带有阳离子和阴离子基团，呈电荷中性，其分子内静电作用使其具有超亲水性，在体液中，其通过离子-离子静电作用与周围水分子结合，实现水合作用，不易被蛋白质吸附，具有较好的抗蛋白吸附效果。常见的两性离子材料有胆碱类（如聚（2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱），PMPC）和甜菜碱类（如聚磺酸基甜菜碱（PSB）、聚羧基甜菜碱（PCB））。目前利用两性离子修饰纳米材料主要有两种方式，一是两性离子聚合物与药物共价结合，形成具有抗蛋白吸附作用的两亲性偶联物；二是两性离子材料修饰在纳米载体表面，形成具有抗蛋白吸附作用的纳米药物递送系统。
（二）研究意义
本课题以易改性的聚乙烯亚胺为药物载体骨架，先在其结构上修饰超亲水性两性离子DMAAPS单体以减弱纳米载体对体内蛋白的吸附，再进一步偶联缺氧敏感连接臂4,4rsquo;-二羧酸偶氮苯，构建具有刺激响应型抗蛋白吸附的缺氧敏感型两性离子材料。
- 研究内容与方法
（1）实验材料：聚乙烯亚胺PEI（药物载体骨架）、4,4rsquo;-二羧酸偶氮苯（缺氧敏感连接臂）、DMAAPS（超亲水性两性离子）等
