开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 拟研究或解决的问题：
本课题主要研究一例既往体健患者于我院血液科行造血干细胞移植以动员剂重组人粒细胞集落刺激因子进行干细胞动员后出现咯血的原因，初步考虑为重组人粒细胞集落刺激因子所致的不良反应，由于该不良反应在说明书中并未提及，且该不良反应危及患者生命，属该药品新的、严重的不良反应，值得临床科室重点关注与上报。本课题将通过临床观察与记录、查阅国内外相关文献对使用重组人粒细胞集落刺激因子后出现咯血这一新的、严重的不良反应的关联性评价及可能机制进行考察。
- 采用的研究手段：
- 临床观察与记录患者病情；
- 查阅国内外相关文献；
- 回顾性分析患者用药前后变化。
- 文献综述
造血干细胞(Hematopoietic stem cell,HSC)移植可以治疗许多血液病，包括血液系统恶性肿瘤，如急性白血病、慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。其中，外周血造血干细胞是造血干细胞移植的重要来源之一，充足的造血干细胞数目是移植成功的重要前提。人类粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor,G-CSF)是一种可以促进髓系祖细胞增殖、分化的造血生长因子，已经被广泛用于放化疗后粒细胞减少期促进粒细胞的恢复，降低感染风险。G-CSF也被用于动员自体或健康供者的外周血干细胞。G-CSF作为目前临床应用最多的干细胞动员剂，可以有效地将骨髓中的造血干细胞动员到外周血，满足临床移植的需要。
健康人群捐献干细胞的流程为中华骨髓库首先对人类白细胞抗原（HLA）分型，进行检索配型，通过高分辨检测确认与患者的配型是否相合，相合者将进行院内采集，采集前3-5天开始每天注射一次G-CSF动员剂，将骨髓腔的造血干细胞“动员”至外周血液中再进行采集。外周血造血干细胞动员是一个复杂的多环节过程,其机制涉及到多种黏附分子、趋化因子、细胞因子、蛋白水解酶、基质细胞和造血细胞之间复杂的相互作用。干细胞动员启动后的过程大致可分为增殖、迁移、适应三个阶段：增殖阶段中激活信号作用于造血干/祖细胞,使其发生表型的改变并增殖；出髓、迁移阶段中造血原始细胞与骨髓基质细胞相互黏附作用的减弱,并在化学诱导改变的作用下,穿越血管内皮细胞层进入外周血；适应阶段中动员生成细胞的内容及表面物质的表达发生改变,适应新的生存环境,并减少凋亡和归巢的趋向性。
人类粒细胞集落刺激因子基因长约23kb，含5个外显子和4个内含子。G-CSF的生物学效应是通过与效应细胞表面特异受体结合而产生作用的。G-CSF受体(G-CSF receptor,G-CSF/R)是一个单独的同型二聚体。在生理状态下，G-CSF的血浆浓度很低，几乎检测不到，但是当发生感染时，G-CSF的浓度会显著升高。在生理和病理状态下，中性粒细胞数目的多少很大程度上依赖于G-CSF的调节。尤其是发生感染后或使用化疗药物过程中，G-CSF可以促进中性粒细胞的大量生成。在应激条件下，很多组织可以产生G-CSF，如肿瘤坏死因子、炎症介质脂多糖、干扰素、血管内皮生长因子和白介素-1等，可以诱导内皮细胞、巨噬细胞、表皮细胞和成纤维细胞中产生G-CSF。目前重组人粒细胞集落刺激因子(rhG—CSF)已经被广泛应用于异基因造血干细胞移植的健康供者或者自体造血干细胞移植的患者动员外周血干细胞。重组人粒细胞集落刺激因子利用基因重组技术生产的人粒细胞集落刺激因子。与天然产品相比，生物活性在体内、外基本一致。RhG—CSF是调节骨髓中粒系造血的主要细胞因子之一，选择性作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化，并可增加粒系终末分化细胞的功能。
至今发现的G-CSF存在的不良反应包括可引起发热、乏力、头痛、骨痛、肌痛、肾功能减退、静脉炎、短暂心律失常和潜在的诱导血液肿瘤细胞增殖，通常可以耐受。一些罕见的不良反应如脾破裂、过敏性休克、潜在的自身免疫性疾病病情的活动、肺损伤以及心肌梗死和脑梗死等血管事件偶有报道，发生于外周血干细胞的健康供者。和使用G-CSF有关的肺部并发症包括咳嗽、呼吸困难以及间质性或肺泡水肿，可能伴有轻中度的低氧血征，严重的可以表现为呼吸窘迫综合征。对于粒细胞集落刺激因子作为动员剂动员外周血干细胞后导致急性肺损伤仅有零星报道，属于新的、严重的不良反应，机制尚不清楚，仅少量研究表明粒细胞集落刺激因子导致肺损伤的机制可能和中性粒细胞在肺部聚集、黏附、释放炎症递质有关。因此G-CSF相关的肺部毒性仍然不能被忽视，使用期间需要加强观察。通过对于G-CSF动员机制的探究有助于G-CSF临床上提高动员效率，减少副作用，也为新型动员剂的研发提供理论基础。
参考文献：
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