开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究目的
抑郁障碍（depressive disorder）是一种常见的情感障碍性精神疾病，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是世界上最常见的精神疾病。据估计，全世界有3.5亿人患有抑郁症。到2020年，抑郁症将成为全球第二大最常见的健康问题，仅次于缺血性心脏病。
抑郁症的发病机制尚未完全阐明，但有证据表明色氨酸分解代谢通路在抑郁症的发生和发展中起着非常重要的作用。本课题的研究目的是通过建立基于生理的药动学（Physiologically-based pharmacokinetic，PBPK）模型来描述脑组织中色氨酸代谢通路中神经递质的代谢变化，探讨递质变化与抑郁症之间的关系，进一步探究抑郁症发病机制和脑内色氨酸代谢通路中各神经递质的浓度之间的定量关系，通过抑郁症治疗药物对色氨酸代谢的影响来评估其治疗效果。
- 研究手段
通过查阅文献了解脑组织中和抑郁症相关的神经递质代谢通路，选取和抑郁症关系最为密切的色氨酸代谢通路进行模型的建立。深入探究色氨酸在体内和脑组织中的分布和代谢特点，学习现有的不同类型的描述脑组织内药物分布的PBPK模型。根据色氨酸代谢特点初步建立几个合理的微分方程模型，收集模型所需的生理参数。检索现有的脑组织中色氨酸代谢通路研究的动物实验及临床实验的文献，并从中收集相关数据，将这些数据进行处理后用于模型的拟合和验证，随后使用药代动专业软件进行仿真模拟。
- 研究进度
2019.3通过文献检索了解研究的概况及进展；
2019.4学习PBPK模型建立及仿真所需的专业软件；
2019.5建立描述脑组织中神经递质代谢变化的PBPK模型，进行仿真模拟，并撰写毕业论文。
- 文献综述
- 抑郁症与神经递质代谢
抑郁障碍（depressive disorder）是一种常见的情感障碍性精神疾病，其临床表现包括心境症状（情感淡漠、情绪低落、悲观、负罪感等）与生物学症状（睡眠障碍、食欲缺乏、思维迟缓等），严重者常出现自杀冲动，是世界上最易致残的疾病之一。抑郁症是世界上最常见的精神疾病。据估计，全世界有3.5亿人患有抑郁症。到2020年，抑郁症将成为全球第二大最常见的健康问题，仅次于缺血性心脏病。
抑郁障碍发病机制尚未完全阐明，目前，最主要的理论是单胺神经递质假说。已有研究表明，色氨酸分解代谢途径受损可能在抑郁症的发病机制中起重要作用。色氨酸是一种人体必需的芳香族氨基酸，体内色氨酸代谢库中，大约30%被用于合成蛋白质，剩余部分通过犬尿氨酸通路降解。在中枢神经系统，色氨酸是产生褪黑素（负责维持正常昼夜节律的激素）和血清素（负责情绪的神经递质）的底物。色氨酸分解代谢通路在抑郁症的发生和发展中起着非常重要的作用。抑郁症的发生与血浆中色氨酸水平的降低和其有害代谢产物(犬尿氨酸和喹诺酸等)的升高有关。此外，血清素的缺乏也被认为是抑郁症产生的原因之一。因此，研究脑组织中色氨酸代谢通路中神经递质浓度变化，对进一步探究抑郁症发病机制以及对抑郁症药物治疗效果的评估有着十分重要的意义。
- 生理药物代谢动力学模型简介
生理药物代谢动力学模型（Physiologically-based pharmacokinetic model，PBPK model）是建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型，它将每个相应的组织器官单独作为一个房室看待，房室间借助于血液循环连接。每个房室的建立依赖于：①生理学、解剖学参数，如组织大小、血流灌注速率和肾小球滤过率；②生化参数，如酶活性参数（Vmax、Km）；③药物热力学性质，如脂溶性、电离性等；④药物与机体相互作用，如膜通透性、药物的血浆蛋白结合率以及药物与组织亲和力等。利用PBPK模型可以用于预测组织器官中药物浓度及代谢产物的经时过程，定量描述病理、生理参数变化对药物处置的影响，还可将在动物中获得的结果外推至人从而预测药物在人体中的血药浓度及组织中的药物浓度。
