ROS响应性氯沙坦胶束的制备及理化性质研究文献综述

 2022-12-02 20:25:00
  1. 选题背景及研究概述

许多疾病诸如肿瘤[1]、糖尿病[2]、心血管疾病[3，4]和神经退行性疾病[5]，其病理微环境中活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平较高。ROS广泛指代氧来源的自由基和非自由基，主要包括超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）、羟自由基（OH-）、臭氧（O3）和单线态氧（1O2），由于它们含有不成对的电子，因而具有很高的化学反应活性。一般而言，正常组织的H2O2浓度为20 nmol·Lminus;1左右，而肿瘤组织由于过量H2O2的产生和累积，肿瘤部位H2O2浓度可达50～100 mu;mol·Lminus;1 [1]。许多疾病病理微环境中ROS水平高这一特征为药剂学工作者提供了靶向递药的研究思路。

近些年，纳米载体被广泛的用于药物递送系统的研究。纳米载体是指粒径在1~1000nm之间，由天然或合成的高分子材料组成的纳米级微观范畴的亚微粒载体。纳米载体具备诸多优势，如生物相容性高、多药荷载性佳、容易进行表面修饰、降低药物毒性、提高药物稳定性等[6]。纳米载体可用作抗肿瘤药物载体[7]，抗感染药物载体[8]，多肽蛋白类药物载体[9]，眼科药物载体[10]，基因治疗的载体[11]等。常见的纳米载药系统有脂质体、聚合物胶束、聚合物纳米凝胶、树状大分子、纳米粒、纳米囊等。其中，聚合物胶束（polymericmicelles）是由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。胶束粒径一般小于200 nm，外观澄清透明，具有淡蓝色乳光。其结构由亲水性外壳和疏水性内核组成，疏水性内核可物理包裹药物分子，从而起到增强药物溶解性，延长血液循环时间，增加在病理组织中的蓄积，降低其毒性的作用。常用的聚合物胶束的亲水嵌段的聚合物有聚乙烯醇（PVA）、聚维酮（PVP）,聚乙二醇（PEG）、海藻酸、海藻酸纳、明胶等。疏水嵌段主要为聚乳酸类，如：聚D丙交酯PDLA、聚L-丙交酯PLLA、聚DL-丙交酯PDLLA等[12]。聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG）纳米粒具有生物可降解性和有效释放可控性，是一种很有前途的药物载体。

虽然胶束作为药物递送系统有很多优势，但在实际药物递送系统的应用中，聚合物胶束也存在释放药物速率缓慢及难以在特定的靶位点释放的缺点[13]。为进一步提高药物释放的可控性，具有环境刺激响应性的聚合物胶束系统应运而生。环境响应性聚合物胶束可响应于环境中的微小变化，例如温度、pH值、光、氧化还原、电场和磁场等,而发生结构或特性上的改变，选择性地触发包载药物的释放。ROS响应给药系统利用疾病微环境中高水平的ROS和其活泼反应性（氧化还原），对病变组织高水平ROS产生响应，触发药物释放。

目前，载药胶束大多是依赖于引入pH响应性，如PEG-壳聚糖酮洛芬胶束[14]、右旋糖酐-苯基硼酸偶联甲氨蝶呤（MTX-PBA）载阿霉素胶束[15] 、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物载药胶束[16]等。但pH响应性胶束并不完善，常存在药物渗漏和靶向给药准确性不高等问题。Haitong Shi等人报道了一种耐酸的ROS响应型超支化聚硫醚自组装成的胶束结构，其能在不泄漏药物的情况下通过胃肠道[17]。ROS响应性胶束对疾病组织具有高选择性和靶向性，并可延长体内作用时间，提高生物利用度，还能有效改善用药安全性，具有广阔的研究前景。

本课题设计了一种ROS响应性氯沙坦胶束，通过借助ROS响应性选择性地作用于肿瘤等病理组织，有利于联合抗癌药物进行靶向递送，降低化疗毒性。选用氯沙坦（Losartan）作为聚合物胶束包载的药物。氯沙坦是血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，能降低血管压力、改善血流灌注，减少腹水的发生和形成的数量[18]。研究发现，氯沙坦与抗癌药物紫杉醇等联合应用具有良好的肿瘤治疗效果。其作用机制主要是氯沙坦通过使肿瘤微环境正常化，改善血管灌注和药物输送增强紫杉醇的疗效[19, 20]。唐孝和等人在小鼠肺癌模型中发现氯沙坦能单独抑制肺癌增殖和肺癌细胞迁移，并显著提高顺铂对肺癌的治疗效果[21]。本研究为氯沙坦联合抗癌药物以改善癌症治疗效果提供了新的思路。

  1. 预期目标

本课题拟制备一种粒径均一的ROS响应性载药胶束用以探索ROS响应性纳米药物递送系统，提高药物治疗的靶向性、有效性、安全性。通过优化载药胶束的制备处方，并对其理化性质及体外释药行为等进行考察。要达到的目的具体如下：

  1. 确定ROS响应性聚合物胶束的制备方法；
  2. 摸索ROS响应性聚合物胶束的最优处方及工艺参数；
  3. 考察胶束的粒径、PDI、zeta电位、包封率、ROS响应性等；
  4. 考察胶束的体外释药行为。
  5. 研究手段

1. 实验原理

聚乳酸(PLA)也称为聚丙交酯，是以乳酸为原料聚合得到的聚合物，主要生产工艺有直接缩聚法、二步法和反应挤出法等三种方法。PLA 因易被降解，产生无毒的降解产物，并被代谢消除，是最常见的生物可降解聚合物。聚乙二醇(PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合而成。PEG也具有生物可降解性，同时具有亲水性可以防止蛋白吸附，改善材料的血液相容性[22]。PEG作亲水性链段，PLA作疏水性链段，两亲性嵌段共聚物在水中自组装成两亲性嵌段共聚物胶束。

ROS 响应性基团可作为连接部分，连接纳米载体的亲水部分和疏水部分，纳米载体遇到 ROS发生断裂释放药物；常见的 ROS 响应性集团有聚硫化丙烯、硼酸酯、硫缩酮、碲、硒、二茂铁、花青素。PEG-TK-PLA为酮缩硫醇片段连接二亲共聚物而形成。

2. 实验过程

剩余内容已隐藏，您需要先支付 10元 才能查看该篇文章全部内容！立即支付

发小红书推广免费获取该资料资格。点击链接进入获取推广文案即可： Ai一键组稿 | 降AI率 | 降重复率 | 论文一键排版

您可能感兴趣的文章