开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
众所周知，胰岛素（insulin，INS)能加速机体对葡萄糖的利用，抑制葡萄糖的生成，是治疗糖尿病的重要手段。但是因为INS是一种蛋白质激素，其由51个氨基酸组成，其三级结构末端易形成稳定的beta;折叠，与另一分子生物INS形成二聚体，并且这种二聚体但锌离子的作用下，可以结合成更稳定的六聚体，难以通过毛细血管内皮细胞被其吸收，且这种蛋白质极易被胃酸和蛋白酶破坏，所以口服INS无效。1
现有的临床实践使用包括超短效，短效（速效），中效（低鱼精蛋白锌胰岛素)，长效(鱼精蛋白锌胰岛素)、预混，都是注射用药，且都需要长期注射。这种治疗方式给患者许多痛苦和不便，具有很大的副作用。因此，开发一种安全、有效、生物利用度高且顺应性强的INS非注射给药系统是新型胰岛素制剂的目标。这其中肺部给药因其可以有效地实现肺靶向给药、全身给药和大分子给药，极具发展和应用前景。
肺部给药相对于其他给药方式来说具有以下几点优势：一是因为肺部存在丰富的毛细血管，其内皮紧贴于肺泡上皮，厚度仅为0.1~0.2um，因此肺部对药物吸收的屏障极薄，且肺内吸收面积大；二是因为肺部给药相对胃肠道给药来说，对药物的代谢作用较小，避免了首过效应，提高了药物的生物利用度；三是肺部具有低蛋白酶活性，可以成为大分子药物全身递送的潜在理想途径。
肺部给药系统包括定量吸入的气雾剂、雾化剂和粉雾剂。相对于气雾剂和雾化剂的存在启动与吸入不协调, 启动时抛射剂快速蒸发而产生制冷效应, 抛射剂氟里昂影响环保等,种种缺点, 其应用受到一定的限制，而相比较之下干粉吸入剂具有以下特点: ① 易于使用, 患者主动吸入药粉; ② 无抛射剂氟里昂, 可避免对大气环境的污染; ③ 药物可以胶囊或泡囊形式给药, 剂量准确, 无超剂量给药的危险; ④ 不含防腐剂及酒精等溶剂, 对病变黏膜无刺激性; ⑤ 药物呈干粉状, 稳定性好, 干扰因素少, 尤其适用于多肽和蛋白类药物的给药。因此干粉吸入剂成为此次我们研究的主要方向。2
但是有效的药物传送是一个长期以来的技术难题，在实际应用中很多药物有效成份在送达病人体内的指定部位以前就分解掉了，无法达到预期的给药效果。比如单独将INS通过干粉吸入剂给药途中，其流动性差，在加工过程中易被破坏，所以达不到预期效果。因此, 需要与载体混合。现有的载药微粒多为微球和脂质体，其通过雾化或干粉形式吸入，进入肺部后沉积于肺部粘膜，释放药物，引起局部或全身作用，对载药微粒性质的改善可以实现肺部给药的缓空释或靶向性，提高载药量和药物生物利用度，亦可改善对大分子药物的传输性能，所以对肺部给药微粒的研究是肺部给药途径研究的重要组成部分。3
而通过调查发现解决这一难题的另一个有效方法是选取在一定的pH 值和温度下保持稳定、同时在另一特定的pH 值和温度环境下能够迅速溶解、被人体吸收并快速送达指定部位的适宜的化学物质，采用特定工艺制成具有适宜性质( 如颗粒大小、形状、结构强度、溶解度等以及低毒性) 的药物载体颗粒，将有效药物成份加载到这种药物载体颗粒上，使用口服、注射或者吸入等给药方式实现有效的药物传送。3，6- 双(4- 双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5- 二酮哌嗪及其盐取代物就是这样一种适宜的化学物质。4
在2010年的一篇专利中就有对合成3，6- 双(4- 双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5- 二酮哌嗪及其盐取代物的详细描述。合成方法一是以ε- 苄氧羰基-L- 赖氨酸和对硝基富马酸单乙酯为起始材料，经脱水环合、氢化、偶联、皂化、重结晶等步骤得到最终产物。合成方法二是以N-6- 三氟乙酰基-L- 赖氨酸和对硝基富马酸单乙酯( 或富马酸单乙酯酰氯) 为起始材料，经脱水环合、偶联、皂化、重结晶等步骤可得到最终产物。同时，也可以以上述反应的产物3，6- 双(4- 双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5- 二酮哌嗪与相应的盐直接进行取代反应，生成3，6- 双(4- 双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5- 二酮哌嗪盐取代物。
而本次课题的目的就是合成合成3，6- 双(4- 双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5- 二酮哌嗪，并将其作为胰岛素载体，制成胰岛素吸入干粉剂。
参考文献
