1.论文题目：PRBL制剂中间体的制备和评价
2.选题的目的和意义：
神经痛是神经科常见症状之一，此种疼痛是指在没有外界刺激的条件下而感到的疼痛，又称为自发痛。自发痛的种类很多，按病变的部位可分为周围神经性痛和中枢神经性痛。病因不明者称为原发性神经痛，有明确病因者称继发性（或症状性）神经痛。病变部位可在神经根、神经丛或神经干。常以病变所涉及的周围神经来命名。
- 研究背景：
目前治疗神经痛的药物主要包括以下几类：钙离子通道调节剂如加巴喷丁、PRBL，两者的主要作用机制是抑制钙离子内流,导致神经递质释放减少来发挥作用[1]，钙离子通道还包括卡马西平、奥卡西平，主要机制是阻滞可兴奋细胞膜的钠通道；三环类抗抑郁药如阿米替林、去甲替林和地昔帕明,通过增加5-羟色胺和去甲肾上腺素水平以及阻断电压依赖钠离子通道和肾腺素能受体,调节疼痛下行通路来发挥作用[2]；5%利多卡因贴片可通过阻滞电压依赖钠离子通道,降低初级传入神经疼痛感受器产生的异常冲动来发挥镇痛作用。以上三种均为治疗神经痛的一线药，除了以上三种，还有阿片类镇痛药、局部辣椒素、硫酸镁等可以用来治疗神经痛[3]。
4.PRBL简介
PRBL主要的作用机制是通过对gamma;-氨基丁酸功能谷氨酸功能的调整, 来降低神经元的兴奋性, 赛加宾是目前为止唯一的一种选择性的gamma;-氨基丁酸的再摄取抑制剂[4]。PRBL的作用和gamma;-氨基丁酸受体无关, 能够特异性的与控钙通道的亚单位结合, 使Ca2 的内流减少, 最终让过度兴奋神经元得以正常的恢复。作用效果显著, 耐受性好, 也能预防GAD的复发, 所以PRBL是替换SSRIs、SNRIs治疗的主要选择。 临床研究证明赛加宾的治疗效果不确切, 一般不做为首选药用。赛加宾的主要不良反应和剂量有关, 有震颤、共济失调、头晕、肝功能不良等;PRBL主要不良反应为思睡、头晕、衰弱、共济失调、体重增加等[5]。
优势：PRBL是第二代钙离子通道调节剂,增强了与alpha;2-delta; 亚基的亲和力[6],能够缓解PHN、改善睡眠和情感障碍[7-11]。PRBL滴定和起效更快[12],呈线性药代动力学特征,疗效可预估,不存在封顶效应[13],生物利用度ge; 90% 且与剂量无关[14.15]。
加巴喷丁(1200~3600mg/d)[15]和PRBL(150~600mg/d)[16]同属钙离子通道调节剂,在PHN治疗中均显示出有效性和安全性,但PRBL优于加巴喷丁,这是因为前者有更好的生物利用度和更快速达到最高血药浓度。不良反应的发生与年龄没有关系[17] ,即使对于慢性肾功能不全的患者,减量使用也很安全。PRBL和加巴喷丁最常出现的不良反应是嗜睡和头晕,也可能引起口干、外周水肿和体质量增加,然而这些不良反应随着治疗的进展会自行缓解,不必终止治疗[18]。
5.研究现状：
PRBL是美国辉瑞公司率先研制成功并申请注册的治疗神经病理性疼痛的革命性药物，目前己在全球50多个国家上市。2007年，PRBL被美国《时代》杂志评为“十大医学突破之一”，2010年国际疼痛学会（IASP）和欧洲神经病学学会联盟指南（EFNS）等共同推荐其为神经病理性疼痛治疗的一线用药。[19]2010年9月PRBL在中国上市，解决了中国市场上缺乏真正有效并数据充分的神经病理性疼痛治药的难题。作为新型精神病治疗药物，PRBL起效快，副作用小，具有广阔的市场开发前景。就2012年第二季度，PRBL为辉瑞带来了10亿美元的收入，增幅达14%。根据米内网-跨国公司业绩显示，从上市至今PRBL为辉瑞带来了150多亿美元的收入[20]。正是由于PRBL在临床上的良好表现，国内大批企业对PRBL的市场前景持乐观态度[21]。
