毕业论文开题报告
一、选题目的与意义
精神分裂症（schizophrenia）是以知觉、情感、思维、行为之间不协调，现实与精神活动脱离为特征的一种慢性致残性精神病障碍。全球患病率约为1%且呈现逐年递增趋势[1]，给社会、患者及其家属造成沉重负担。精神分裂症的发病机理目前还没有完全被阐明清楚，主要表现的症状分为：（1）阳性症状：以幻觉、思维紊乱和多疑等为主；（2）阴性症状：以社交障碍、情感淡漠和主动性缺乏等为主；（3）认知功能障碍：以记忆力、执行力和注意力下降或丧失等为主。
目前临床上用于治疗精神分裂症的药物包括典型抗精神病药物（如氯丙嗪、氟哌噻吨和奋乃静）和非典型抗精神分裂症药物（如氯氮平、利培酮、阿立哌唑和盐酸鲁拉西酮）。典型抗精神分裂药物的作用受体主要为中枢多巴胺D2受体，对精神分裂症的阳性症状治疗效果明显，但对阴性症状和认知功能损害方面的疗效较差，且引发较多的不良反应[2]。而非典型抗精神分裂症药物作用于多个靶点，在改善阳性症状、阴性症状和认知功能方面的治疗作用强，引起机体发生较少的不良反应[3]，所以很快成为治疗精神分裂症的主要药物。盐酸鲁拉西酮作为一种新型非典型抗精神分裂症药物，相比于其他非典型抗精神病药，其对治疗认知功能障碍具有非常好的疗效，并且代谢性不良反应（如增重、血脂障碍和高血糖症）发生率较低[4]。因此，盐酸鲁拉西酮是目前所有抗精神病药物中最具优势的一种，市场应用前景广阔。
盐酸鲁拉西酮（lurasidone hydrochloride，LH）为日本住友制药公司研发的新型非典型抗精神病药物，于2010年10月获美国FDA批准其口服片剂上市销售。LH属于苯并异噻唑衍生物，化学名为（3aR，4S，7R，7aS）-2-｛（1R，2R）-2-[4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪-1-甲基]环己甲基｝6H-4，7-亚甲基-2H-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐，分子式为C28H36N4O2S ∙ HCl，相对分子质量为529.14，结构式如下所示：
Fig. 0-1 Chemical structure of LH.
盐酸鲁拉西酮为白色至类白色的晶体粉末，熔点268 ordm;C。为BCS II类药[5]，溶解度低、渗透性高。在水中极微溶，并且溶解度具有pH依赖性，其中在pH 3.8缓冲液中溶解度最大[6]。略溶于甲醇，微溶于乙醇和丙酮，几乎不溶于甲苯。
盐酸鲁拉西酮对多巴胺D2受体、5-羟色胺5-HT7、5-HT1A、5-HT2A和alpha;2c受体具有高度亲和性，对5-羟色胺5-HT2c受体、组胺H1受体、乙酰胆碱M1受体和肾上腺素alpha;1受体几乎没有亲和力[7]。
盐酸鲁拉西酮经口服后迅速吸收，约1 – 3 h达最大血药浓度，在20 – 160 mg给药范围内血药浓度随剂量增加而增加[8]。单次口服本品后，约9% – 19%经胃肠道吸收，食物可使本品的Cmax和AUC分别提高3倍和2倍，Tmax延长0.5 – 1.5倍[6]。口服40 mg本品后，清除半衰期为18 h，表观分布容积为6171 L，表观清除率为3902 mL/min，约7 d达到稳态血药浓度[9]。本品的血浆蛋白结合率约为99.8%[8]。本品主要经肝脏CYP3A4酶代谢，主要代谢途径为N-去烷基氧化、庚烷环羟基化和S-氧化反应；产生两个具有生物活性的代谢产物（ID-14283和ID-14326）和两种无生物活性的代谢产物（ID-20219和ID-20220）；代谢产物在尿液和粪便中的回收率分别为80%和9%，只有不到0.1%以原形从尿液中排出[9]。
二、研究现状
