开题报告
肝脏疾病是威胁人类生命健康的重要疾病之一。全国因肝癌死亡的人数已超过10万人，在男性中占据癌症死亡人数的第3位，女性中居第4位。肝靶向给药系统(Liver targeted drug delivery system,LTDDS)可将药物、基因等化学物质选择性地运送至肝脏，提高药物在肝脏部位的浓度，从而提高转染效率，降低药物毒副作用。随着对细胞表面结构功能认识的不断深入，近年来受体介导的肝靶向递送系统成为研究热点。
甘草属于豆科植物，其活性成分甘草酸(glycyrrhizin acid,GL)和甘草次酸（glycyrrhetinic acid,GA)具有多种药理活性，如抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗肝病毒／肝炎及保肝护肝等。上世纪90年代，negishi等人的研究发现大鼠肝细胞膜上存在大量的甘草酸以及甘草次酸受体，受体配体的结合呈高度特异性。且研究中发现甘草次酸与肝细胞的结合能力远远大于甘草酸，因此以甘草次酸作为肝靶向配体有望获得更为优异的靶向功能。
而在纳米技术逐渐兴起的时代，利用脂质体、胶束、微囊等载体可以起到促进药物溶解、提高药物稳定性、改善药物释放行为等功效。更重要的是纳米材料还具备一定靶向能力。因此，将纳米技术与靶向递送系统相结合，开发新型的肝靶向性纳米给药系统成为了研究热点。目前国内外正在研究且取得一定进展的靶向抗癌药物载体系统主要有大分子载体系统(eg：壳聚糖) 、微粒载药系统( eg：脂质体) 以及磁性药物载体系统( 磁性药物微球等)。甘草次酸类肝靶向药物制剂主要集中在以脂质体和纳米粒为载体系统的研究。
壳聚糖（Chitosan，CTS）是一种来源广泛且廉价易得的天然高分子材料，具有很好的生物相容性和可降解性。查瑞涛等人将甘草次酸30-羧基与壳聚糖氨基缩合，合成了修饰甘草次酸的壳聚糖( GA－CTS)，并采用离子交联法制备了GA－CTS纳米粒子，所得的纳米粒子粒径分布较窄、稳定性高，该材料可能具有肝细胞主动靶向作用，为进一步的肝靶向药物控释研究奠定了基础。田秦等人以甘草次酸为靶向基团，壳聚糖及聚乙二醇为载体材料，以三聚磷酸钠(TPP) 为交联剂，通过离子交联法制备纳米粒子。最终观测结果表明甘草次酸修饰的纳米粒子(CTS/PEG一GANPS )可在鼠体肝脏快速高效的富集，3h后肝脏富集率为51.3 %，是未经甘草次酸修饰纳米粒子(CTS/PEGNPS)的2.6倍(富集率19.9%）。徐宏志等人将壳聚糖（CTS）与5-Fu结合成纳米微囊，使其免受降解，具有一定程度的保护作用。而5-Fu经GA表面修饰后具有良好的肝细胞靶向性，实现了对肝脏的高度靶向和缓释给药，可以解决目前抗癌药物靶向性差和生物利用率低的缺点，降低了5-Fu的毒副作用。
张闯年等人通过EDC/NHS偶联反应将疏水性的甘草次酸分子(GA)连接到天然多糖海藻酸钠(ALG)上，制备了两亲性肝靶向药物载体材料( GA-ALG)。采用乳化法对广谱抗癌药物阿霉素(DOX)进行包载，得到肝靶向载药纳米粒子(DOX/GA-ALG NPs)。最后利用单光子发射型计算机断层成像技术(SPECT) 和药物体内分布实验对其肝靶向性进行了评估。成像显示，99mTc标记空白纳米粒子(99mTc-GAALGNPs) 主要集中在大鼠的肝脏部位，富集率达40.2% 。药物体内组织分布结果显示，尾静脉注射3 h后，DOX /GA-ALG NPs 组小鼠肝脏中阿霉素浓度是DOX·HCl 组的4. 7倍。相对摄取率( re) 、靶向效率（te) 和加权平均靶向效率(t*e) 数据同样表明DOX /GA-ALG NPs 具有显著肝靶向能力。研究表明甘草次酸修饰海藻酸钠纳米给药系统具有良好的肝靶向性。
壳聚糖及海藻酸钠来源丰富且成本低廉, 是靶向大分子前药理想的载体材料。然而较强的分子间氢键使其水溶液黏度较高，溶解性差，导致对疏水性分子的负载量较低，而作为靶向配体的甘草次酸正是疏水性分子。因此郭华等人利用寡聚乙二醇(mOEG)修饰海藻酸钠，有效降低了ALG的黏度，提高了其对GA的负载量。在此基础上制备的阿霉素前药(DOX-ALG-mOEG)较对照组(DOX-ALG/GA-ALG NPs)具有更高的肝靶向性和药物利用率。
透明质酸(hyaluronic acid，HA) 可与肿瘤细胞表面富含的CD44 等受体结合，激活针对HA 的细胞内信号通路或激活HA 的内化作用而调节细胞的运动等行为，具有良好的生物相容性、生物可降解性，并对肿瘤细胞有高度亲和性。张莉等人以乙二胺为连接臂，通过两步成酰胺反应，将疏水性GA与亲水性透明质酸分子偶联得到两亲性GA－HA偶联物，以其作为载体，以抗肿瘤药物紫杉醇(PTX) 作为模型药物制备纳米粒。实验证明肝脏HepG2细胞能够特异性识别GA－HA纳米粒，并在HA 及GA 受体协同作用下，形成特殊包被的内吞泡，更易将PTX转运至细胞内部，有效地发挥细胞杀伤作用。
除上述壳聚糖纳米粒、天然多糖海藻酸钠、透明质酸以外，还出现了GA修饰的聚合物多肽、脂质体、胶束等药物载体，何治尧课题组还将丁二酰化甘草次酸和丁二酰化胆固醇与聚乙二醇通过酯键偶联，合成甘草次酸-聚乙二醇-胆固醇偶合物，用以修饰载基因长循环阳离子脂质体。研究结果显示构建的肝靶向载基因长循环阳离子脂质体比普通阳离子脂质体具有更高的基因表达效果。由此可见近年来将GA 作为肝靶向配体已成为肝癌药物载体研发的一个热点。
本课题旨在探究将甘草次酸偶联不同的纳米材料以构建具有肝靶向功能的新型抗肿瘤药物载体。
