开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
2012 年12 月28 日，美国FDA 批准百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的口服抗凝血药APSB( apixaban，商品名为Eliquis) 在美国上市，用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中和系统性栓塞发生的风险【1】。APSB的中文化学名称: 1-( 4-甲氧基苯基) -7-氧代-6-［4-( 2-氧代-1-哌啶基) 苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-甲酰胺; 英文化学名称: 1-( 4-methoxyphenyl) -7-oxo-6-［4-( 2-oxopiperidin-1-yl ) phenyl］-4，5，6，7-tetrahydro-1Hpyrazolo［3，4-c］pyridine-3-carboxamide; 分子式: C25 H25N5O4; 分子量: 459. 50; CAS 登记号: 503612-47-3。
APSB是一种口服的选择性活化Ⅹa 因子抑制剂。X a因子是凝血瀑布反应中重要的丝氨酸蛋白酶，作为外源性和内源性凝血系统激活的共同点，X a因子与磷脂、钙离子及激活V因子结合，形成凝血酶原酶复合物，其作用是使凝血酶原转化为凝血酶。虽然Xa因子抑制剂能阻止凝血酶的生成，但不影响凝血酶的活性，因此维持了凝血功能，减少了出血风险 。研究显示【2】，抑制凝血因子Ⅹa，凝血酶原就不能转变为凝血酶，从而无法形成交联纤维蛋白凝块，进而抑制血栓的形成。APSB是凝血因子Ⅹa 的可逆性、选择性活性位点抑制剂，它可直接结合于凝血因子Ⅹa 的活性位点，且选择性高亲和性强，不仅能抑制游离的凝血因子Ⅹa，也能使已与凝血酶原酶复合物中血小板结合的凝血因子Ⅹa 失活，从而降低凝血酶的生成进而抑制血栓的发展。
APSB在人体内，口服2．5～25 mg 后的药代动力学呈线性 ，又很宽的安全治疗窗，口服后快速吸收，生物利用度达50％ ，达峰时间为3 h，经CYP3A4代谢，56％ 的药物经粪便排出，24．5％ ～28．8％ 的药物经尿排出，胆汁中排泄量不到3％ ，t约为8～14 h。在循环中，药物主要以原形存在，没有持续时间长的代谢产物。APSB的代谢途径包括0一去甲基化、羟化、羟化的O一去甲基APSB的硫酸化等。O一去甲基APSB硫酸是最主要的APSB代谢产物 。APSB经肝脏与肾脏代谢，提示有肝功能或肾功能损害的患者仍然可以使用。APSB与其他药物的相互作用较少。
APSB现已经被欧美等国家药品监管部门批准应用于髋或膝关节置换术以预防静脉血栓栓塞症(VTE)及房颤患者脑卒中预防， 中国已批准用于髋或膝关节置换术患者术后VTE预防。批准主要基于多个Ⅲ期临床研究，如ADAVNCE2和3研究等证实在髋或膝关节置换术患者中APSB(2．5 mg，每日两次，术后12～24 h开始给药)预防静脉血栓的疗效优于低分子肝素—— 依诺肝素，且不增加大出血事件，因此2012年第9版《基于循证医学的抗栓治疗和血栓预防临床实践指南》(ACCP．9)优先推荐新型口服抗凝药物APSB用于髋或膝关节置换术患者术后VTE预防。在非瓣膜房颤患者 中，相对于华法林，APSB可同时显著降低三个重要终点— —卒中或体循环栓塞、大出血及全因死亡的发生风险。在预防卒中或体循环栓塞效果上，APSB优于阿司匹林，且安全性与阿司匹林相当，获得了多国指南的推荐。现正在进一步研究应用于血栓治疗作用，应用前景广阔，正成为新一代抗凝治疗主要药物。
故APSB的制备有广泛的意义，因为APSB是难溶性药物，口服片剂制备过程可能存在溶出慢，生物利用度不高等问题。本实验通过各种增容技术来制备APSB的速释片，以获得有效的溶出更高的生物利用度。
1.加入表面活性剂：通过在处方中加入适量表面活性剂在一定程度上能够很好的增加难溶性药物的溶解度。增溶原理通常被认为是表面活性剂能够增加疏水性药物粒子表面的润湿性，加快药物的溶出，增加药物的吸收，同时降低药物界面张力，使药物在黏膜黏液层和绒毛间的扩散加快。此外，表面活性剂能够在水中形成胶束，形成胶束的最低浓度即为“临界胶束浓度”，当表面活性剂在水溶液中达到临界胶束浓度后，难溶性药物在胶束中的溶解度会显著增加，并且形成透明胶体溶液。寇雪莹等[3] 考察了阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠和3种非离子水溶性嵌段式共聚物AL一61，AL-62，AL-64形成的混合胶束对姜黄素的增溶作用，实验结果表明，混合表面积能够显著增加姜黄素的溶解度，且随着共聚物疏水性的增大，混合表面活性剂对姜黄素的增溶量增大。稳定性实验结果表明，姜黄素对光照敏感，加入混合表面活性剂后，姜黄素稳定性增加。Chauhan等[4] 用第4代聚乙二胺树枝状聚合物(G4一PAMAM dendrimer)来增溶吲哚美辛，在酸性和中性条件下，能够明显增加药物溶解度，而且药物能够在炎症部位聚集，具有靶向作用．使用表面活性剂能够增加药物溶解度，提高生物利用度。但是使用表面活性剂过程中存在溶剂残留的刺激性和毒性问题，一般认为毒性大小为阳离子表面活性剂gt;两性离子表面活性剂gt;阴离子表面活性剂gt;非离子表面活性剂 J，因此关于非离子表面活性剂的增溶机制及其应用的研究日益增多。
2.超微粉碎技术：药物的溶解度与物料的比表面积有关，药物的粒径降低，药物与介质的有效接触面积增加，将提高药物的溶解度和溶出速度．因此采用微粉技术降低粒径是提高难溶性药物溶解度行之有效的方法．如微粉化醋酸炔诺酮比未微粉化的溶出速率要快很多，在临床上微粉化的醋酸炔诺酮包衣片比未徽粉化的包衣片活性几乎大5倍[5]．近年来，喷雾冷冻干燥法(spray freeze drying method，SFD)在微粉化技术中得到普遍应用 [6]．Giunche．di等[7] 还专门深入研究了乳剂喷雾冷冻干燥技术，结果显示，乳剂喷雾冷冻干燥更适宜于获得较小粒径的微粒，从而增加了药物的溶解度．罗昕[8] 等联合运用微粉化技术和包合技术对格列本脲进行了处理，他们先用球磨机制备了微粉化物，然后又用研磨法制备了格列本脲一13一环糊精包合物，结果显示微粉化物及包合物均有良好的稳定性且显著提高了格列本脲的溶出度．近年来，超临界反溶剂技术(supercritical antisolvent，SAS)在微粉化领域得到应用，SAS是一种制备超细粉体材料的新技术，在医药化工领域有着广泛的应用前景。与传统的机械粉碎相比，SAS产品粒子流动性好、粒度可控且制备条件温和，特别适用于热敏性生物活性物质。SAS技术能够对药物进行超微粉碎，减小粒径，使得药物溶解度增大，生物利用度提高。但是值得注意的是，超微粉碎后，药物的理化性质、量效关系、安全性和稳定性等会发生变化，需要有针对性的进行深入系统研究。将超微粉碎技术与现代制剂技术相结合，如制备包合物、固体分散体、脂质体、微乳等，将会是药物超微粉碎增溶研究的新方向。
3.超级崩解剂：当涉及到立即释放片剂的配方时，崩解剂的选择对药物溶解率和程度有显著的影响。一旦片剂崩解，原料药的特性，无论是单独或由其他配方成分的协助，要确定原料药的溶解率和范围。因此，超级崩解剂的选择很重要，尤其是对难溶性的原料药。三种最常见的超级崩解剂是：交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠。在一般睛况下，所有这些都提供了在湿和干制粒和直接压片工艺中低使用水平的迅速崩解，然而，崩解剂
的种类在化学和颗粒微粒形态学上有所不同。交联聚乙烯毗咯烷酮具有独特的吡咯烷酮化学和较高的多孔颗粒形态学，导致较高的表面积。较高的表面积与高界面的活动结合，旨在在用其它崩解技术不可能的方式中，增强难溶性药物溶解。事实上，研究已表明，含有难溶性原料药和交联聚乙烯吡咯烷酮，B型的片剂，与超级崩解剂配方的片剂相比，具有明显较快的溶解率。
