非小细胞肺癌吉非替尼耐药机制研究进展
摘要：吉非替尼为第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，广泛应用于非小细胞肺癌的临床治疗。然而大部分患者在经过7~13个月的药物治疗后会产生吉非替尼耐药，使药物作用疗效降低，成为临床治疗非小细胞肺癌的重要问题。其耐药机制主要包括EGFR靶基因二次突变、EGFR下游信号通路改变、c-MET基因扩增等，但仍有些机制尚未厘清。本文对吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中的耐药机制的研究进展进行综述，以期为临床治疗耐吉非替尼非小细胞肺癌提供新的治疗策略。
关键词：非小细胞肺癌；吉非替尼；耐药机制；综述文献
肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）是一种支气管粘膜上皮或肺泡上皮的恶性肿瘤，是最常见的肺癌类型，约占整体肺癌病例数的85%[1]。吉非替尼为第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是治疗NSCLC的主要药物，其通过抑制表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶显著提高NSCLC患者的生存率。然而经过一段时间的治疗后（一般为7~13个月），大部分患者对吉非替尼产生耐药[2]。根据耐药情况可以分为原发性耐药的获得性耐药，原发性耐药主要和患者的生理病理情况和基因遗传有关，所占比例较小。大部分患者发生获得性耐药，其耐药机制较为复杂。本文对吉非替尼耐药机制的研究进展进行综述，以期为临床克服吉非替尼耐药性提供新的治疗方式。
- EGFR靶基因二次突变导致吉非替尼耐药
研究显示[3]，非小细胞肺癌患者临床上EGFR靶基因突变的发生率为48.3%，其中外显子-19碱基缺失占总突变数的89.7%，多为del E746-A750和del L747-S752，其次有外显子-21 L858R突变。发生EGFR靶基因突变的NSCLC患者多对吉非替尼敏感，然而在经过一段时间的治疗后大多会产生吉非替尼耐药，大部分原因是因为EGFR靶基因产生二次突变。
1.1 T790M二次突变
Susumu Kobayashi等人[4]报告了一例吉非替尼治疗期间完全缓解两年后复发的NSCLC病例，首次发现肿瘤活检标本中EGFR基因的DNA序列显示存在第二点突变，导致EGFR外显子20的790位氨基酸发生苏氨酸到蛋氨酸的变化，简称为T790M突变。它通过改变ATP结合口袋的晶体结构，在结构上抑制第一代EGFR-TKIs与ATP结合位点的结合[5]。因此在T790M突变后吉非替尼不能抑制下游信号通路，从而产生耐药性。
1.2 EGFR其他二次突变
此外，还有较少见的T854A突变，D761Y突变，L747S突变等。James Bean等[6]报道了在一名获得性EGFR TKIs耐药患者的肿瘤细胞中鉴定出一种新的EGFR第21外显子突变，T854A。生化和生理证据表明，T854A突变使L858R突变体EGFR对EGFR TKIs的敏感性降低了3倍。此前，他们在转移性脑损伤中发现一种新的EGFR D761Y突变[7]。有研究表明L747S突变对吉非替尼启动的凋亡信号具有不同程度的抵抗[8]，相比在吉非替尼剂量增加的情况下观察到的L858R-T790M的耐药模式，这些突变表现出的耐药模式更不明显。
