课题来源：自拟课题
一、实验背景
近年来，随着社会经济的发展，恶性肿瘤引起的各种癌症疾病给人们造成的伤害不但没有减轻，反而逐渐成为引起我国死亡的主要原因。根据世界卫生组织统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。2008年全球死于癌症的患者达760万人，占全球死亡人数的13%，其中超过70%的癌症死亡案例发生在中低收入国家，预测至2030年，全球将有超过110万人死于癌症1。目前, 药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一2。同时，具有很强耐药活性的所谓“超级细菌”不断出现，使得原有的抗生素治疗显得有些跟不上时代的要求3。因此，加快具有抗肿瘤、抗耐药细菌等新型药物的研发，来解决当前面对的不断出现的各种癌症和耐药细菌给人类所造成的困境，已经成为当前新药研发的紧迫任务。
Grincamycin（格瑞克霉素）是一类由角环素（Angucycline/Angucyclinone）为骨架连接5个糖配基所组成的抗生素，于1987年首次从灰链霉菌（Streptomyces griseoincarnatus）4中发现，其中两个糖为酮糖，具有很好的抗各种肿瘤细胞和革兰氏阳性细菌的活性。 角环素（Angucyclinone）是指通过聚酮生物合成途径形成十聚酮链而产生的具有角四环即苯并蒽环（benz[alpha;]anthracene）结构并不含糖配基的化合物，是20世纪60年代发现的一类由Ⅱ型PKS形成的具有广泛生物活性及化学多样性的芳香多聚酮类化合物，其生物活性主要包括抗肿瘤、抗菌、抗病毒、酶抑制、血小板凝集抑制以及免疫调节等5、11。如 kanglemycin C 6 具有显著的免疫抑制活性；landomycin A 7 具有优良的抗肿瘤活性, 曾在美国 NCI 进行抗肿瘤活性评价；YM-181741 和 ochromycinone 8 对幽门螺杆菌具有很好的选择性抑制活性, 其 MIC 分别为 0.2 和 0.1 mu;g/mL, 而对肠道中其他微生物抑制活性弱, 与阿莫西林等抗菌药相比具有明显的优点；hydranthomycin9 具有中等抗稻瘟菌的活性。angucycline/angucyclinone 类抗生素广泛而显著的生物活性引起了该领域研究者们的极大兴趣并对其进行了深入的研究。
对 Angucycline/Angucyclinone 类抗生素发现的历史回顾最早发现的 angucyclinone 类抗生素是 tetrangomycin 和 tetrangulol10, 分别于 1965 年和 1966 年由 Dann 研究小组、 Kunstmann 和 Mitscher 研究小组分离得到。结构分析表明, 它们的结构跟蒽环类抗生素比较相似，不同之处在于 angucyclinone 类抗生素的A环以角环的形式并在蒽醌环上11。在以后陆续报道的角环素化合物中，基本上是以化合物tetrangomycin和tetrangulol为基础的衍生物，以tetrangulol为骨架的糖苷衍生物中，通常见到的为在C-8位以C-O键连接的糖苷单元，而在C-9位以C-C键连接的糖苷结构，除在1970年通过化学方法得到了aquayamycin的脱羟基衍生物dehydroxyaquayamycin外，此后该类化合物鲜有报道。Grincamycin 正是一类在C-9位有C-C键连接的糖苷结构的角环素化合物。
Angucycline/angucyclinone类药物是Ⅱ型PKS工程化天然产物中最大的一组，其具有丰富的生物活性及化学结构12。合成研究使用了五种不同的策略，包括Diels-Alder反应，亲核加成，亲电加成，过渡金属介导的交叉偶联和分子内环化生成角环素素骨架。当经过PKS修饰的氧化还原酶发生不寻常的骨架重排，或者当不寻常的糖基化反应参与修饰苯并蒽环衍生的核心时，生物合成研究尤其令人感兴趣13。
除了从自然界中获得典型的天然角环素类化合物，通过组合生物合成的手段对角环素类化合物生物合成基因簇进行改造也已经获得一些新的具有显著生物活性的角环素类衍生化合物。由于角环素结构骨架及其糖配基数量和种类上的多样性， 目前己发现天然的角环素类化合物总数超过170多个14。尽管角环素类化合物具有较强的生物活性及化学多样性，但往往由于它们的毒性及可溶性问题，目前还没有该类化合物进入临床试验药物的报道5。
Grincamycin稳定性差的原因是什么？已经证明具有与grincamycin（3）相同的四环核心结构的angucycline会在酸性条件下重排为类似于化合物1的三环化合物15。结构如下图所示：
本实验通过合成一系列grincamycin类似物研究其构效关系，并选择出产物产率和纯度较高的合成方法。
