开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述）
一、选题药物
- 双氯芬酸二乙胺简介
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通用名: |
双氯芬酸二乙胺 |
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汉语拼音: |
Shuanglvfensuaneryian |
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英文名称 |
Diclofenac Diethylamine |
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中文名称: |
双氯芬酸二乙胺 |
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分子式: |
C18H22Cl2N2O2 |
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分子量: |
369.29 |
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药物别名: |
扶他林 |
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性状 溶解度 |
白色或类白色结晶性粉末 甲醇和乙醇中易溶；冰醋酸、丙酮和水中微溶 |
2、分子结构
3、适应症：缓解肌肉、软组织和关节的轻至中度疼痛。
4、药理毒理：双氯芬酸二乙胺为前列腺素合成抑制剂，为强效非甾体抗炎药。其作用机制与双氯芬酸一致，通过竞争性抑制花生四烯酸的代谢途径中环氧化酶的活性，减少炎症组织中前列腺素（PGE1和PGE2）合成；竞争性抑制花生四烯酸的代谢途径中5-脂氧化酶活性，减少炎症组织中的白三烯B4生成，故能有效缓解炎症组织的红肿症状，并具有炎性关节骨性吸收和半月瓣损伤的作用。本品起效时间快、对皮肤穿透性强，适用于局部给药。
二、市场分析
双氯芬酸钠是诺华1998年获批的新分子实体，双氯芬酸二乙胺是双氯芬酸非金属离子盐，适合局部用药，它是两亲性分子，更容易透过疏水性的角质层和亲水性的表皮层，因而具有强力抗炎、止痛的效果。国内只有诺华的乳胶及黄石卫生材料药业的凝胶剂上市，竞争较少。二者临床应用没有什么区别。由于国内只有诺华药业生产本品，所以其市场份额占比约为99%，年销售额在10亿到20亿元。
三、合成工艺
以双氯芬酸钠为原料，将其在加热、搅拌条件下加入水中，待其完全溶解后，滴加5%盐酸溶液，得白色固体，抽滤，将制得的滤饼加丙酮完全溶解后，在冰浴中加入二乙胺丙酮溶液，析出固体，抽滤即得双氯芬酸二乙胺粗品，丙酮重结晶后得纯品。主要操作过程分为三步：酸化反应、成盐反应、精制过程。
1、 酸化反应
溶解：在反应釜中加入双氯芬酸钠，再加入20倍量的纯化水。开启循环水加热并调节温度至43--46℃；开启机械搅拌。加热、搅拌过程持续至双氯芬酸钠全部溶解。
调酸:双氯芬酸钠全部溶解后，在加热、搅拌条件下，向料液中缓慢滴加5%盐酸溶液，加入过程中监控料液的PH值，至PH值稳定为2.0时，停止滴加5%的盐酸溶液。整体调酸时间维持在2.5小时左右。
过滤与洗涤：反应结束后，将料液过滤，滤饼用纯化水洗涤，至洗涤液PH值与纯化水PH值相同为止，将过滤后的白色固体在100摄氏度下干燥24小时，得白色固体双氯芬酸。
酸化反应关键工艺参数
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关键工艺参数 |
参数指标 |
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溶解温度（℃） |
43-46℃ |
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调酸PH值 |
2.0 |
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调酸时间(小时) |
2.5 |
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干燥温度（℃） |
100（℃） |
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干燥时间(小时) |
24h |
3.2成盐反应
溶解：向反应釜中依次加入双氯芬酸及丙酮后，开启循环水加热并调整温度至56到60摄氏度；开启机械搅拌。加热过程持续至双氯芬酸全部溶解，继续搅拌至反应釜冷却至室温。
配置二乙胺的丙酮溶液：依次将二乙胺及丙酮胺物料配比加入到搅拌釜中，搅拌均匀。
成盐：通入冷冻盐水，将已冷却至室温的双氯芬酸丙酮溶液继续冷却至-2到-1℃，并保持低温，同时滴加二乙胺的丙酮溶液，二乙胺的丙酮溶液滴加到一半时，反应液中有白色固体产生，二乙胺的丙酮溶液滴毕，继续搅拌3小时，使反应完全。
过滤：反应结束后，停止搅拌，过滤，滤饼于60℃下干燥8小时，得干燥双氯芬酸二乙胺粗品。
成盐反应关键工艺参数
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关键工艺参数 |
参数指标 |
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溶解温度（℃） |
56-60℃ |
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成盐温度（℃） |
-2 - -1℃ |
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干燥温度（℃） |
60℃） |
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干燥时间(小时) |
8h |
3、精制
将双氯芬酸二乙胺的粗品用丙酮在搅拌，加热回流状态下溶解后，低温析晶，过滤，干燥，即得。
精制关键工艺参数
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关键工艺参数 |
参数指标 |
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溶解温度（℃） |
56-60℃ |
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析晶温度（℃） |
-2 - -1℃ |
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析晶时间（小时） |
3h |
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干燥温度（℃） |
60℃） |
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干燥时间(小时) |
8h |
四、设计方案
4.1 生产制度
（1)生产规模：150t/a
(2)年工作日：300天
(3)生产班次：两班或三班、8小时/班。
(4)生产方式：间歇式生产
4.2相关要求：
(1)采取可行的措施减少车间对环境的不利影响，并对排出的污染物提出合理的治理方案。
(2)采取消除、预防或降低装置危险性、提高装置安全运行等级的安全卫生措施。
4.3设计内容及要求
4.3.1工艺流程设计
（1）编制物料及热量平衡计算书；
（2）绘制带控制点工艺流程图（体现控制方案，包含相关的公用介质，如压缩空气、氮气、蒸汽、制药用水等）
4.3.2设备选型及设计
（1）设备选型及设计——编制计算说明书，共用系统设备单元的配置说明，典型设备工艺设计；
（2）编制设备一览表。
4.3.3车间设备布置设计
（1）绘制车间设备平、立面布置图；
（2）绘制车间主管平面布置图；
（3）洁净区平面布局图；
（4）人流物流平面走向图；
（5）工艺设备平面布局图；
（6）配液系统（包括设备和管路的CIP、SIP），工艺控制原理图（纯化水、纯蒸汽、注射用水）流程图。
4.3.4设计说明书编制
编写《初步设计说明书》，包括工艺概述、洁净级别、物料衡算、工艺设备选型说明、工艺主要设备一览表、车间工艺平面布置说明、人流物流工艺流程、车间技术要求、工厂运行模式、建筑与布局、内部装饰材料、关键系统建造材料、可扩展性等方面的内容。
四、进度安排
1、第3周 根据课题完成查阅中外文献、文献综述和开题报告。
2、第4-6周 完成工艺流程示意图、物料衡算和热量衡算。
3、第7-8周 完成工艺设备的设计或选型。
4、第9-13周 完成毕业设计说明书、带控制点的工艺流程图、设备平面 和立面布置图以及其他必要的图纸。
5、第14-15周 上交毕业设计说明书和图纸，并完成毕业设计评审、答辩 等工作。
六、参考文献
［1]宋玮-双氯芬酸二乙胺原料药合成工艺研究及质量研究[硕士学位论文]-宁夏大学，2012
［2]张伦-双氯芬酸市场浅析-中国药房，2004年第15卷17期
[3]林冶-双氯芬酸二乙胺凝胶剂-2004，CN 1742715A
[4]医药经济报；2016年3月18日004版
开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述）
一、选题药物
