乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的7%～10%，已成为威胁妇女健康的主要病因[1]。女性乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成的，乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。随着分子生物学技术的不断提高，临床中按照基因表达的不同，我们可以将乳腺癌分为激素受体阳性的Luminal A型和Luminal B型[2]；HER2阳性（包括HER2过表达，表面蛋白增加以及HER2基因扩增）；激素受体和HER2都不表达的三阴型。对乳腺癌生物学行为认识的不断深入，以及治疗理念的转变与更新，乳腺癌的治疗进入了综合治疗时代，形成了乳腺癌局部治疗与全身治疗并重的治疗模式。医生会根据肿瘤的分期和患者的身体状况，酌情采用手术、放疗、化疗、内分泌治疗、生物靶向治疗及中医药辅助治疗等多种手段。外科手术在乳腺癌的诊断、分期和综合治疗中发挥着重要作用。放疗是利用放射线破坏癌细胞的生长、繁殖，达到控制和消灭癌细胞的作用。手术、放疗均属于局部治疗。化学治疗是一种应用抗癌药物抑制癌细胞分裂，破坏癌细胞的治疗方法，简称化疗。内分泌治疗是采用药物或去除内分泌腺体的方法来调节机体内分泌功能，减少内分泌激素的分泌量，从而达到治疗乳腺癌的目的。分子靶向治疗是近年来最为活跃的研究领域之一，与化疗药物相比，是具有多环节作用机制的新型抗肿瘤治疗药。本课题选择CDK4/6抑制剂Palbociclib作为研究内容。
Palbociclib是由辉瑞制药有限公司（Pfizer）开发的一种口服、靶向性CDK4/6抑制剂[3]，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。在细胞增殖过程中，细胞周期素D（Cyclin D）与CDK4/6形成的复合物能够磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）。肿瘤抑制蛋白Rb一旦发生磷酸化，可释放其在未被磷酸化的状态下紧密结合的转录因子E2F，E2F激活进一步转录推动细胞周期通过R点并从G1期进展到S期，进入了细胞增殖的周期。因此，抑制CDK4/6使之无法形成Cyclin D-CDK4/6复合物，就能够阻滞细胞周期自G1期向S期的进程，从而达到抑制肿瘤增殖的目的[4]。
CDK4/6是细胞周期的关键调节因子[5]，细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S1期）转变。CDK4/6是包括ER在内的多条信号途径的共同下游靶点。在ER阳性乳腺癌中，雌激素信号传导导致了ER-Cyclin D1-CDK4/6途径的活性增加，驱动细胞自G1期向S期进程进而引起细胞增殖，最终引起细胞增殖失控。因此，抑制CDK4/6可以实现从信号通路的下游抑制细胞增殖。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可以达到双重抑制的效果，在临床前研究中也证实了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗具有显著的协同作用。在雌激素受体阳性（ER ）乳腺癌（BC）中，CDK4/6的过度活跃非常频繁，而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明，CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER BC细胞的生长[6]。FDA将CDK4/6抑制剂（Palbociclib）评定为“突破性进展”[7]。这一评定主要基于两个原因：一是全新的作用机制，这是第一个作用于CDK4/6的抑制细胞周期进展的靶向抗肿瘤药物，融合了传统的细胞周期与全新的靶向治疗观念，突破了现有抗肿瘤药物的作用理念；第二是突破性的疗效，在既往ER /HER2-乳腺癌患者进行的一线治疗临床研究中，中位PFS最高在15个月左右，而Palbociclib的研究结果突破了20个月[8]。ER /HER2-（Luminal型）乳腺癌占全部乳腺癌患者的60%以上。基于Palbociclib研究设计CDK4/6抑制剂联合来曲唑的一线治疗方案，可实现对ER通路的双重抑制，有利于提高疗效。CDK4/6抑制剂不同于既往作用于信号传导上游分子的靶向抗肿瘤药物，其能够从源头位置调控细胞周期，将细胞增殖阻滞于G1期。
该品种于2015年2月获得FDA审批在美国上市，商品名为IBRANCE。Palbociclib是第一个获得FDA批准的CDK4/6抑制剂，并且比预定的4月13日提前了两个多月。这款药物与诺华来曲唑合并用药作为一线疗法用于先前未接受过系统治疗的Luminal A型（ER ，HER2-）晚期乳腺癌绝经后女性。
目前，国内外报道的Palbociclib合成方法较少,本着环境友好、反应步骤少、操作安全简便、产品收率纯度高和企业大生产需要的原则，本研究通过结合前人的研究，选择以下路线作为我们的研究内容，以期找到合理的，使成本低、收率高、污染小、处理方便,适合工业化生产的合成路线。
Palbociclib合成路线：
关键中间体A的制备：
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮（palbociclib）的制备:
