开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、拟研究解决的问题
肿瘤严重影响人类身体健康，现已成为全球继心血管疾病外的第二个高致死率疾病[1]。而我国新发癌症发病率、死亡率均为全球第一[2]。其中，乳腺癌是目前世界范围内女性患病和死亡人数最高的恶性肿瘤[3]。除了肿瘤本身对机体的损伤外，肿瘤由原发病灶向远处转移是乳腺癌致死的主要原因，约6%的患者在初诊时已出现转移，初诊无转移的患者约20%～50%最终仍会形成转移癌[4]。乳腺癌的远处转移是多个步骤共同作用的结果，这一过程包括肿瘤细胞由原发灶迁移，侵入血管进入循环系统，存活的循环肿瘤细胞外渗入远处器官，最终形成继发转移病灶 [5]。尽管人们对乳腺癌的发生和进展的认识有了很大的进步，新的治疗手段也有了巨大的发展，但转移性乳腺癌目前仍然是不可治愈的[4]。因此原位乳腺癌的远处迁移抑制至关重要。目前，已经存在一些抑制肿乳腺癌迁移的方法，绝大多数是抑制肿瘤迁移的某一途径如阻碍癌细胞转移级联多个步骤之一[15]，肿瘤迁移抑制效果有限。
因此，多种途径、多种机制联合抑制乳腺癌迁移的研究至关重要，此乳腺癌肿瘤抑制效果可能较为显著，从而使乳腺癌的治愈成为可能。
二、项目设计思路及研究手段
1.设计思路
骨、肺是乳腺癌转移的主要靶位[6]。通常，肺转移引起很少或没有症状，直到肺被转移性肿瘤块大量取代，这意味着肺转移是乳腺癌患者面临的一个重大问题[7]。因此，我们主要研究乳腺癌肺迁移的抑制。针对单一过程、单一机制抑制肿瘤转移不充分、不完全、效率低的缺点。本项目联合槲皮素与甲氨蝶呤，利用槲皮素能够通过多信号通路作用杀伤肿瘤细胞和肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、抑制肿瘤上皮-间质转化（EMT）、抑制肿瘤微环境血管生成可抑制肿瘤细胞迁移[8]。槲皮素还可降低肿瘤细胞外基质，使纳米药物尽可能多的到达肿瘤细胞，同时，利用甲氨蝶呤的靶向性和肿瘤杀伤作用，杀死大多数的肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的迁移的三个阶段。两种药物的联合使用不仅是两种药物同时起作用，也可以降低抗癌药物MTX的耐药性，抑制肿瘤迁移效果可能更显著。为了增加纳米药物的肿瘤细胞递送，本项目选择合适的载体，构建了具有靶向性、肿瘤微环境响应性以及肿瘤微环境重构作用的纳米体系。
此体系采用天然高分子材料壳聚糖，将其改性为亲水性的羟乙基壳聚糖（GC）作为基本骨架，然后在游离氨基上共价偶联药物分子甲氨蝶呤（MTX）和pH敏感的异硫氰酸二乙基氨基丙酯（DEAP），其在水中自组装成纳米前药胶束MTX-GC-DEAP，进而包载天然药物槲皮素，构建了多机制联合肿瘤促渗型、多机制联合抑制肿瘤迁移的前药胶束MTX-GC-DEAP/QUE，用于抑制乳腺癌迁移。
纳米药物通过肿瘤微环境响应型解组装、正电荷增加、MTX杀伤肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）同时QUE也能抑制CAFs的增殖和胶原的表达，共同造成基质障碍的减少，有利于前药在肿瘤组织内的穿透，杀死肿瘤细胞，抑制乳腺癌的迁移。同时QUE抑制受损CAFs中Wnt16的表达，避免肿瘤性的上皮至间质转化，抑制肿瘤迁移。此体系实现肿瘤高度药物蓄积，结合槲皮素的作用，显著抑制肿瘤迁移。
2.研究手段
