开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)
一、研究背景
1.光动力疗法简介
光动力学治疗(Photodynamic therapy,PDT)是20世纪70年代左右出现的一种新的肿瘤治疗方法,通过肿瘤组织对光敏剂的选择性吸收和潴留,用合适波长和剂量的光来激发光敏剂产生细胞毒性物质即活性氧(ROS),对肿瘤细胞造成不可逆的损伤,最终导致肿瘤细胞死亡[1]。可见,肿瘤部位光敏剂蓄积量以及ROS产生效率将极大影响PDT治疗效果。PDT过程中,光敏剂、激光光源和氧气自身均无毒性,且激光器利用光纤系统可以将光线靶向照射肿瘤部位,因此PDT治疗所应用到的元素对生物系统毒性作用很小。
2.光敏剂
光敏剂(Photosensitizers,PSs)是指一类化合物在光化学反应中能够在特定波长激发光作用下,将能量传递给周围其他不能吸收光子的分子,促其发生化学反应,而其本身不参与该化学反应,恢复到基态[2]。理想的光敏剂应该具备如下性质:(1)结构明确,组分单一,性质稳定;(2)一般光波长增加,组织渗透能力越强,但800 nm以上的波长光线不能提供足够的能量来激发氧气分子,因而不具备产生大量ROS的能力,因此光敏剂最佳光动力学治疗窗口应在600-800nm波长范围内;(3)其光毒性仅在激光照射条件下呈现,而在避光环境中应呈低毒性;(4)能选择性在肿瘤组织蓄积,且不会在体内滞留过久;(5)光敏化能力强,产生大量ROS;(6)在生理pH条件下能溶解。
原卟啉(Protoporphyrin IX,PpIX)是一种非金属卟啉类内源性光敏剂,属于人体内源性化学物质,参与体内血红素的合成。而由于其水溶性低,在中性水性环境中易聚集,导致其在生理条件下不稳定,不易在肿瘤部位蓄积,最终降低其在肿瘤部位ROS的产生量,不利于PDT治疗。为了弥补这一缺陷,除了通过给予外源性前体药物5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid,ALA),设计将PpIX共价结合到纳米载体或是物理包埋于纳米粒等方法可以更好地提高PpIX的稳定性及其肿瘤靶向性,从而增强PpIX的光动力学治疗效果[3]。
3.光动力学与化疗联合应用
紫杉醇(Paclitaxel,PTX)作为肿瘤治疗的传统化疗药物,能够促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂,被广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌等。然而由于紫杉醇水溶性差,使其难以制备成稳定制剂,临床使用的紫杉醇制剂泰素中含有蓖麻油聚氧乙烯醚,可引起过敏反应、神经毒性等副作用[4]。为了解决上述问题,可设计PTX与PDT联合治疗的纳米递送系统提高PTX的溶解性,并实现靶向递送效果。
4.乏氧应激释药体系的建立
