开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
文献综述
恶性肿瘤严重影响人类身体健康，现已成为全球继心血管疾病外的第二个高致死率疾病。数据显示，2018年全球估计有1800万新增癌症病例以及960万癌症死亡病例，而我国有新发病例数380.4万例以及死亡病例229.6万例，相当于我国占据全球癌症新发病人数的20%以上，同时意味着我国每天有1万人确诊癌症，平均每分钟有7个人得癌症。当前，治疗肿瘤的方法主要有手术治疗、放射治疗和药物治疗，其中，药物治疗是临床上非常重要的手段。
然而，传统抗肿瘤药物经口服或静脉全身给药后靶器官难以达到足够的药物浓度，同时药物经全身分布而引起的全身系统性毒副反应及耐药现象常使化疗被迫中止。另外，抗肿瘤药物毒性大，传统剂型易在体内被水解，应用有效的药物量后患者的血药水平上升，达到极大值后又迅速下降趋于零，导致药物还未到达肿瘤细胞组织，药效已所剩无几。而且，临床上常用的抗肿瘤药物普遍存在水溶性差，生物利用度低，易产生耐药性，对正常组织的毒副作用大，血液中消除速度快以及对肿瘤细胞缺乏选择性等问题，使其临床应用遭遇瓶颈。
纳米药物递送系统已被公认为是改善药物溶解性，提高生物利用度和提高抗肿瘤治疗效果的关键，开展智能抗肿瘤药物纳米药物递送系统（anti-tumor targeting drug delivery system，ATDDS）已成为国际药剂学药物递送研究领域的重点和热点。在纳米载体药物递送系统中，聚合物胶束是指一类由亲水片段和疏水片段组成的两亲性共聚物，可在水中自组装形成纳米胶束，并将抗肿瘤药物包封入疏水内核之中，在药学上通常用于增溶难溶性药物（图1）。胶束作为药物递送载体因具有增溶能力强、载药量高、结构稳定、具有长循环和表面易于进行化学修饰等优势具有良好的应用前景。此外，胶束还可利用肿瘤组织血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差、淋巴回流缺失、对大分子类物质具有较高的通透性和滞留性的特征（即EPR效应，enhanced permeability and retention effect）而被动靶向至肿瘤组织。
葡聚糖 (Dextran) 由葡萄糖通过beta;-1,6-糖苷键组成，作为一种水溶性均一多聚糖，具备水溶性、生物相容性、生物可降解以及降解产物为内源性等很多优点。有文献报道称将其作为药物的载体材料，具备聚乙二醇类似的特性。它可以避免血清蛋白的吸附和内皮网状系统的清除效应，从而具有体内长循环的功能。因此，葡聚糖是一种较为优良的亲水性大分子，适用于形成胶束聚合物。除此之外，葡聚糖骨架结构中因含有大量的羟基, 易于改性，可以通过对其进行修饰合成可以和肿瘤细胞特异性结合的药物载体。
Fig． 1 Self-assembly of polymer micelles
肿瘤在发展的过程中其基因组发生改变，诱导肿瘤细胞继续分化，肿瘤细胞周围的微环境以及肿瘤细胞内环境与正常组织细胞都有明显的差别。肿瘤细胞内微环境具有pH低、谷胱甘肽（GSH）浓度高、ROS 浓度高、拥有多种特定的酶、ATP浓度较高等特点，基于这些不同很多学者设计出了可以响应肿瘤微环境的纳米递药系统。活性氧（reactive oxygen species，ROS）主要从细胞内线粒体呼吸链中产生，广泛存在于生物有机体中并在信号传递中起着重要的作用。主要包括过氧化氢（H2O2）、超氧化物（O2bull;-）、羟自由基（bull;OH）、过氧亚硝基（ONOO-）、次氯酸盐（OCl-）。在人恶性黑色素瘤（SK-MEL-28细胞）中，细胞内H2O2积累速度可达到0.5nmol/h/10-4 cells。利用肿瘤细胞内外ROS的含量差异,采用ROS敏感材料构建的ROS响应型智能纳米药物载体,用于控制药物分子的胞内释放，具有良好的应用前景。ROS敏感的材料可以大致分为以下几种：(图3)
硫醚化合物、含硒化合物、含碲聚合物、缩硫酮、苯硼酸类化合物等。其中我们选择缩硫酮与苯硼酸类化合物进行筛选，二者的作用原理都是在ROS刺激下发生降解。前者硫缩酮基团被降解为丙酮和硫醇，并且在制备口服药物载体是具有较强优势，不易受胃肠道酸、酶等环境影响；后者苯硼酸和其酯键可以被ROS氧化降解成苯酚、硼酸，具有较好的生物相容性，且应用比较成熟。
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