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一、研究的主要目的及意义 酮洛芬是2-芳基丙酸类非甾体抗炎药,此类药物均具有一个手性中心 , 一般都以外消旋体的形式供临床使用 ,然而只有右旋体才具有抗炎抗风湿和镇痛作用 ,左旋体几乎没有药理活性。右旋酮洛芬是一种新型非甾体抗炎镇痛药物, 常用它的水溶性氨丁三醇盐。右旋酮洛芬的使用有利于降低药物的毒性以及与非活性对映体之间的相互影响，因为它的活性是外消旋体的 2 倍，所以临床可以使用外消旋体一半的剂量,这样可以减轻肝脏的负担和减少毒性代谢物的形成。另外酮洛芬的酰基葡萄糖醛酸代谢物与蛋白质之间有潜在的酰化反应，易诱发免疫敏感性和组织的选择性毒性，而右旋体因消除了左旋体的酰基葡萄糖醛酸从而降低了这种毒性代谢产物的数量，这对那些肝肾功能不良的患者尤为有益。 目前中国已上市的右旋酮洛芬氨丁三醇剂型有普通片剂、胶囊以及注射剂，普通片剂和胶囊剂半衰期较短，消除迅速，需频繁给药，日服 3-4 次，每次 1-2片/粒，给患者服药带来不便，且易造成血药浓度峰谷波动现象，导致疗效不稳定。普通制剂副作用仍较大，长期口服可引起胃肠道溃疡或出血症状。 本课题研制右旋酮洛芬缓释片，缓释片是指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂。它能减少给药次数，显著增加患者的顺应性，平稳血药浓度，减少胃肠道刺激性。 |
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二、拟研究或解决的问题 1、右旋酮洛芬缓释片的制备方法 2、右旋酮洛芬缓释片的释放度和含量的测定方法 3、右旋酮洛芬缓释片的工艺筛选以及质量评价 |
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三、研究方案 1、右旋酮洛芬缓释片的制备 本实验采用粉末直接压片工艺制备右旋酮洛芬缓释片。按合适比例的称取右旋酮洛芬氨丁三醇、亲水性辅料、微晶纤维素、硬脂酸镁（原辅料过 80 目筛），混合均匀，在压片机上压片（压力 5-7 kg）。通过单因素分析考察其处方工艺，进行质量评价，寻找最优制备方法。 2、右旋酮洛芬缓释片释放度的测定 转篮法测定:以900 ml纯水作为释放介质,转速100 r/min,温度37 ℃ 的条件下测定释放度,在1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h和24h分别取5 ml (及时补充新鲜释放介质5 ml) ,用0.45 um 微孔滤膜过滤,精密量取续滤液,适当稀释后,于260nm波长处测定紫外吸收并计算累积释放百分率。 3、右旋酮洛芬缓释片含量的测定 制备供试液: 精密称取样品粉末50 mg，置 100 mL 量瓶中，加适量水，超声 10 min，用水稀释，定容至刻度，用 0.45 mu;m 微孔滤膜滤，弃去初滤液，量取续滤液 1 mL，置 50 mL 容量瓶中，加水稀释至刻度。 制备对照品溶液: 称取原料药 0.0593 g，置 100 mL 容量瓶中,用溶出介质溶解、定容至刻度， 得对照品溶液。 制备空白溶液: 按处方比例称取各辅料，加入少量溶出介质，超声 5 min 溶解，0.45 mu;m 微孔滤膜滤过，取滤液于 100 mL 量瓶中，以溶出介质定容至刻度。 以蒸馏水为空白，用 UV 法测定吸光度值，计算片剂中药物的含量。 4、右旋酮洛芬缓释片的稳定性试验 Ⅰ高温试验:取样品适量，于 60 ℃ 密闭容器中放置 10 d，分别于第 5 天和第 10 天取样，按照检查项目检定。 Ⅱ高湿试验:取样品适量，于 25 ℃ 相对湿度 ＲH 75% 条件下放置 10 d，分别于第 5 天和第 10 天取样，测定吸湿增重。 Ⅲ光照试验:取样品适量置于表面皿中，于室温、照度为( 4 500 plusmn; 500) Lx 的光照箱内放置 10 d，分别于第5 天和第 10 天取样，按检查项目检定。 |
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四、预期结果 制备并筛选出能够减少给药次数，平稳血药浓度，减少胃肠道刺激性的右旋酮洛芬缓释片。 |
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五、参考文献 [1] Clinical pharmacoki-netics of dexketoprofen. Barbanoj MJ,Antonijoan RM,Gich I. Clinical Pharmacokinetics . 2001 [2] Is there a rational basis for the different spectra of adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Brune K. Drugs . 1990 [3]李月婷,侯靖宇,胡杰,潘洁,黄勇,郑林.右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片的质量标准研究[J].贵阳医学院学报,2015,40(11):1172-1175. [4] 栾立标;包星海;万东伟. 右旋酮洛芬氨丁三醇胃滞留缓释片[P]. 中国专利: CN108542889A, 2018-09-18. [5] 阮建山;丁仲杰;韩松;陈祥伟. 一种右旋酮洛芬氨丁三醇缓释片及其制备方法 [P]. 中国专利:CN106137997A,2016-11-23. [6]张洁,石凌云,郑林,牟景丽,黄勇.右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片的研制及其体外释放特性[J].中国医院药学杂志,2013,33(09):680-684. [7]卢元东,何建学,李婷.高效液相色谱法测定右旋酮洛芬氨丁三醇及其对映体的含量[J].中国药业,2007(19):23-24. [8]曾令高,龚士学,夏之宁.HPLC法测定右酮洛芬含量[J].药物分析杂志,2002(01):74. [9]包星海,栾立标.对药物缓控释制剂的研究进展[J].当代医药论丛,2017,15(23):36-37. [10]陈红.右旋酮洛芬贴片的制备与体外释放度测定[J].医药导报,2007(05):538-539. [11]梅之南,裴小平,蔡鸿生.右旋酮洛芬的药动学和药效学性质[J].中国新药杂志,1998(05):7-9. [12]赵卫红. 两种原料药及一种医药中间体中异构体杂质的HPLC分析方法研究[D].浙江工业大学,2017. |
