一、简介
高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）,是一种天然的活性纳米粒，在体内具有独特的生物合成和代谢途径。HDL参与胆固醇的逆转录实现其抗动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）作用，同时HDL具有抗氧化，抗炎，改善内皮功能等发挥心血管保护作用。重组高密度脂蛋白（reconstituted high density lipoprotein, rHDL ）由磷脂、游离胆固醇、载脂蛋白和非极性脂质材料制备而成，继承天然高密度脂蛋白的生理功能和靶向性，可高效运载药物，具有很大的发展潜力。
他汀类药物不但可以有效降低患者的血脂,还具有改善内皮功能、抑制炎症反应、抗氧化应激、有效抑制/消融胆固醇结晶等作用,是目前针对粥样斑块治疗的关键药物。匹伐他汀是强效的新型降血脂药物,因其用量微小但疗效极好而被称为'超级他汀'[4]。匹伐他汀钙能够改善高胆固醇血症患者肱动脉和颈动脉血管内皮功能而且延缓其动脉粥样硬化发展,并证实改善内皮功能是匹伐他汀钙延缓其动脉粥样硬化发展的重要原因[1]。
近年来随着分子生物学技术的迅速发展，从基因方面阐明冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生将为冠状动脉粥样硬化性心脏病的诊治开辟一个新领域[6]。RNA 干扰 (RNAi) 是一种疾病治疗的新途径，其中小干扰 RNA (siRNA) 可破坏 mRNA 的完整性，抑制疾病相关基因的表达[5]。RNA干扰和小干扰（si）RNA最初被誉为神奇的子弹，因为他们能够通过其互补信使RNA序列的降解来抑制任何蛋白质的合成。siRNA由 21~23 个核苷酸组成，可通过碱基互补配对原则，与相应的信使 RNA (mRNA) 结合，破坏 mRNA 的翻译功能，达到基因沉默目的[5].有研究发现构建载血凝素样氧化低密度脂蛋白受体1-si RNA靶向超声微泡,可以减少大鼠动脉粥样硬化斑块泡沫细胞形成,降低动脉硬化斑块病变的严重程度[7]。
二、研究概况
有研究表明，遗传因素贯穿于动脉粥样硬化的始终。基因的变化可能在AS斑块的进展和/或失稳中起重要作用。遗传流行病学研究也显示遗传因素在冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生、发展中有重要意义。近年来随着分子生物学技术的迅速发展，从基因方面阐明冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生将为冠状动脉粥样硬化性心脏病的诊治开辟一个新领域[6] 。小干扰RNA(siRNA)是外源性双链RNA(dsRNA)的加工产物,在细胞内能介导RNA干扰(RNA interference,RNA i)效应,识别特异性mRNA,沉默同源基因表达。其特异性和高效性显示出很高的实用价值,siRNA已成为许多疾病潜在的治疗手段[10] 。有研究发现构建载血凝素样氧化低密度脂蛋白受体1-si RNA靶向超声微泡,可以减少大鼠动脉粥样硬化斑块泡沫细胞形成,降低动脉硬化斑块病变的严重程度[7]。
研究表明，在人体和动物模型中静脉输注rHDL均具有显著的抗AS效果，其抗AS作用很大程度上由于其介导的逆胆固醇转运功能，同时其抗氧化抗炎作用，抗血栓与促纤溶作用，改善内皮功能等能发挥心血管保护作用。rHDL模拟内源性HDL，利用其靶向性、生物可降解性等天然本质作为核酸传递的载体，兼具载体和治疗的双重作用。
匹伐他汀是新一代HMG-Co A还原酶抑制剂,除了直接降血脂作用效果外,还具有抗动脉粥样硬化低密度脂蛋白胆固醇的水平,促进内皮血管生成、冠状动脉斑块稳定性、免疫调节和抗炎症、抗氧化应激等作用,目前在心血管疾病的预防中占据重要地位,临床应用广泛[8]。最新研究证明匹伐他汀钙用于治疗老年急性脑梗死合并颈动脉粥样硬化斑块,可有效调节血 脂水平,同时其具有抗动脉粥样硬化的作用,可促进神经功能的恢复[3]。研究发现匹伐他汀治疗高龄老年冠心病合并颈动脉粥样硬化斑块同样安全、有效[2]。有研究证明在有效剂量范围内,高剂量匹伐他汀在逆转富脂核心颈动脉斑块方面有很大的作用[9]。
本实验采用薄膜分散法制备pH敏感型基因与药物共递送仿生型重组高密度脂蛋白载药系统。需要考虑到酸敏感PEI聚合物的合成，酸敏感PEI/rHDL的制备与表征。
