一、研究背景
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是许多心血管和脑血管疾病的常见病理基础，严重危害人类健康[1]。其特点是受累动脉病变从内膜开始，一般首先出现脂质和复合性碳水化合物积聚，出血和血栓形成，纤维组织增生和钙化，伴有动脉中层钙化和逐渐蜕变，导致动脉壁增厚硬化，血管腔狭窄。病变往往涉及大，中等肌肉动脉，一旦发展到足以阻断动脉，由动脉供应的组织或器官会缺血甚至坏死。迄今为止，虽然研究证实AS是动脉壁炎性病变，但确切的发病机制尚不完全清楚。
研究表明，该病属于多病因性疾病，高脂血症、高血压、糖尿病、高血纤维蛋白原、高半胱氨酸水平、高尿酸血症、肥胖、RAAS激活、吸烟都是该病的危险因素。根据这些危险因素来解释AS发病机制的理论有脂质浸润理论、巨噬细胞受体损失理论、致平滑肌突变理论、损伤应答学说、炎症反应理论等。其中大量数据表明高血脂是导致AS的最主要的原因，在高脂血的状态下，血浆低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholestero，LDL-C）浓度升高，LDL-C携带大量胆固醇，在内膜中沉积，通过低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein cholesteroreceptor，LDL-R)在巨噬细胞膜上传导胆固醇进入细胞[2]。
高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）是血浆中高度异质的内源性大分子蛋白颗粒。 主要成分包括磷脂，胆固醇，甘油三酯和载脂蛋白AI（apo AI）。根据形态又可分为盘状高密度脂蛋白和球状高密度脂蛋白，密度梯度离心后，HDLs可分为HDL2，HDL3和VHDL[5]。 通过梯度凝胶电泳又可将HDL分为HDL2b，2B和3a、3 b，3 c，个体HDL脂蛋白可以通过磁共振进行分类。高密度脂蛋白[4]可以逆转胆固醇转运，从而起到典型的抗动脉粥样硬化作用。此外，HDL还可以通过保护内皮细胞、抵抗血栓和纤溶、抑制血小板聚集和活化、抗炎和抗激活等生物活性，在防治动脉粥样硬化方面发挥作用。
卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶（lecithin-cholesterolacyltransferase，LCAT）是一种在血浆中起催化作用的酶，由肝合成释放入血液，以游离或与脂蛋白结合的形式存在，其作用是将HDL的卵磷脂的C2位不饱和脂肪酸转移给游离胆固醇，生成溶血卵磷脂和胆固醇酯。血浆胆固醇几乎70%-80%是胆固醇酯，均是LCAT催化生成所致。LCAT选择性底物是HDL，两者常结合在一起，特别是新生盘状或小球形HDL3，LCAT在HDL颗粒表面活性很高并起催化作用，对VLDL和LDL的颗粒几乎不起作用。HDL核心是LCAT酶反应产物胆固醇酯的贮存库，HDL在接受来自外周组织的胆固醇之后，在血液中的LCAT的作用下，卵磷脂上的酰基链转移到胆固醇上，形成溶血卵磷脂和胆固醇酯，后者迁移到磷脂双层膜内，将核心撑开，随着胆固醇酯的增多，逐渐转变成球状HDL，这一生理过程成为变构，也是HDL发挥胆固醇逆转运作用预防动脉粥样硬化的重要机制之一。并通过胆固醇酯转移蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）将胆固醇酯转移至其他脂蛋白和细胞膜，并与其交换。
重组HDL（reconstituted high density lipoprotein，rHDL）空白载体具有介导胆固醇流出的作用，盘状rHDL体内的抗体效应强于球形rHDL，这归因于其更强介导胆固醇流出的能力。目前已有研究将重组HDL作为治疗药物，研究证明[6]重组载脂蛋白A-I具有与野生型载脂蛋白A-I同样的生物活性，能够与磷脂快速重组成HDL。此外，重组HDL具有和天然HDL相类似的两亲性结构，具有良好的生物相容性、生物可降解性，可用作载体实现药物、基因、显影剂的体内靶向递送。
二、研究目的与意义
辛伐他汀[7]是由土曲霉内提炼而得，属于他汀类降血脂药，是HMG-CoA还原酶抑制剂，具有降低胆固醇、LDL-C和极低密度脂蛋白胆固醇的作用。他汀类药物口服吸收良好，因经肝内广泛首关代谢，绝对生物利用度较低，剂量较大时易引发肝毒性和肌病等。
本课题体外制备盘状rHDL，以辛伐他汀为模型药构建载药系统并建立变构的体外研究方法，从微观角度研究其在体内发生的变构行为，以充分认识和了解载药系统在血液循环中的命运。
三、国内外研究的历史和现状
