开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 文献综述
癌症已成为危害人类健康与生命的大敌，是人类死亡的第二大病因[7]。临床上传统的治疗癌症的方法有三种，即手术切除疗法、放射疗法和化学疗法。但手术切除疗法对人体创伤大，术后并发症多且易引起肿瘤细胞的转移。放射疗法对人体有明显的生理毒性[8]。故化学疗法仍是目前临床上主要的治疗手段。但目前大多数化疗药物均存在水溶性差、给药量大、体内半衰期短、缺乏选择性、毒副作用强等问题，对人体正常细胞产生较大伤害[9]。因此迫切需要开发一种能够被动或者主动靶向肿瘤细胞的化疗方法——纳米制剂应运而生。
纳米制剂由于具有较小的尺寸、较窄的粒径分布、独特的生物和医疗功能逐渐成为恶性肿瘤成像、诊断、治疗的重要手段。常见的纳米制剂有纳米粒、脂质体、聚合物胶束等[10]。与传统化疗药物相比，纳米制剂主要具有（1）比表面积高，提高疏水性药物溶解性；（2）可靶向肿瘤组织，减少用药剂量，降低毒副作用；（3）可延长药物的消除半衰期，提高药效等优势。然而随着对纳米制剂研究的深入，结果发现纳米制剂用于人体后实际能够达到肿瘤部位很少，对其他部位毒性仍比较大，这也是纳米制剂用于恶性肿瘤治疗时治愈率低，易复发的重要原因之一。
为了解决纳米制剂的问题，刺激响应型药物释放体系[3,4]（stimuli-responsive DDS，Sr-DDS）被研发应用，为最大限度的将抗癌药物选择性运输到肿瘤部位并能成功长期滞留。Sr-DDS是指能够对外界环境微小的变化或人为的刺激作出迅速响应，同时发生显著的物理或化学性能上的变化，实现药物控制释放的一类药物释放体系[11]。根据刺激类型不同，可以将Sr-DDS大致分为三种类型：物理响应型、化学响应型和生理响应型。物理响应型的刺激主要有温度、光和各种场（磁场和电场等）；化学响应型的刺激主要有pH、离子和氧化还原等；生理响应型的刺激主要有酶和葡萄糖等[9,12]。包载药物的刺激响应型DDS在正常细胞和组织中处于稳定状态，当到达肿瘤细胞时，其结构发生变化从而释放出药物，确保了药物长时间停留在肿瘤部位或胞内并保持高浓度，达到理想的治疗效果[9]。
其中光响应型药物释放体系（Pr-DDS）[5,6]与应用较为广泛的pH值和氧化还原敏感型相比，相同的是都能在特定的位置和时间快速的控制释放内容物，不同的是，pH值和氧化还原敏感型DDS需要特定的化学环境，而这种环境通常分为两种：一种是生物体自身能够提供的环境，这种情况下可控性较低；而另一种环境则是需要通过外部的调节来实现，这些外部的侵入势必要涉及生物相容性、生物可降解性和生物毒性等不可避免的问题[11]。然而光是一个理想的外部刺激，不需要任何化学环境的变化，是一种洁净、无创、高效的刺激类型；时空分辨率高，在一定波长范围内对生物体可进行无创治疗以及不会污染样品。光响应的纳米载体主要具备以下优势:（1）通过对光在时间和空间上的调节，实现药物在肿瘤部位的高浓度释放，以减少药物对正常部位的毒性；（2）相比于其他刺激，光刺激能够实现快速的药物释放；（3）能够有效地控制纳米载体的靶向性[13]。
光动力治疗（photodynamic therapy，PDT）主要涉及光敏剂、光和氧分子。PDT是通过给患者注射光敏剂（photosensitizer，PS），经过一定时间光敏剂特异性的聚集在肿瘤组织，然后利用特定波长的光源照射并激发光敏剂产生活性氧（reactive oxygen，ROS），导致肿瘤细胞的死亡（包括凋亡、坏死以及过度自噬等）以达到治疗的效果。活性氧主要来源于光敏剂被特定波长光所激发时，将电子转移到分子氧或其他电子受体，形成的超氧化物阴离子和自由基（Ⅰ型反应），或将其电子能量转移到基态分子氧产生的单线态氧（Ⅱ型反应），通常Ⅱ型光化学反应比Ⅰ型更容易产生活性氧, 因此许多光敏剂都被认为是通过Ⅱ型光化学反应来发挥作用的[14]。光敏剂是PDT中必不可缺的一部分，是一类吸收光子并可将能量传递给那些不能吸收光子的分子，促使其发生化学反应，而自身恢复到原来的状态，不参与反应的分子。光敏剂分为三代: 第一代具有成分复杂、靶向性差、光毒性大、单态氧产量低等缺陷；第二代结构更加单一、靶向性更强、活性氧产量更高、利用率显著增强, 有力地推进了PDT的研究与应用；20世纪末, 人们通过在第二代光敏剂的结构上添加一些具有生物学特性的化学基团物质比如多聚体和脂质体等, 研究出了第三代具有分子识别功能的光敏剂, 且较大程度地提高了光敏剂的靶向性[15]。至今，PDT因为其创伤小，毒副作用低，选择性好，适用性好，可重复治疗，可姑息治疗，可协同治疗，可消灭隐性癌病灶，可保护重要器官功能不受损伤等优点，已经成为治疗恶性肿瘤和多种皮肤病的新型疗法。
氧气是PDT发挥活性的关键要素之一。肿瘤部位因为（1）血管分布紊乱，细长扭曲，导致血流停滞、乏氧和瘤内组织液压升高；（2）肿瘤增殖过快耗氧，且肿瘤组织密度增大会导致细胞间隙变窄，影响药物扩散，穿透肿瘤组织；（3）PDT中持续的耗氧可能加重缺氧等原因呈缺氧微环境，从而导致单独的PDT的治疗效果相当有限。为了扭转这种负面影响，提高PDT的治疗效果，出现了以下几种缓解肿瘤乏氧的策略：如通过高压氧或纳米材料递送氧气；通过分解微环境H2O2，提供氧气，缓解缺氧；其他治疗方法的组合(光照治疗或化疗)进一步提高治疗效率。但肿瘤组织间质压力升高和肿瘤间质致密，限制了氧气分子扩散进入离血管较远、缺氧的细胞层，造成了供氧障碍[16,17]。
与上述旨在缓解乏氧的策略不同，开发一种相反策略，利用PDT的耗氧本质，继续恶化肿瘤乏氧环境，制备乏氧响应释药型纳米递送体系，可实现靶部位药物触发式速释。为实现有效的乏氧响应，过度表达的或激活胞内还原酶（缺氧的典型生物标志物）如偶氮苯还原酶、硝基还原酶等引起研究人员的注意。将乏氧敏感键（如偶氮苯（Azo））与光敏剂巧妙联用，构建一种光致增敏型纳米给药系统：纳米粒进入体内后，通过EPR效应递送至肿瘤部位，在激光照射下，纳米粒中PDT的耗氧过程构建高度、均匀的乏氧微环境，从而激发纳米粒中乏氧敏感结构还原断裂，导致体系解体，进而促进药物精准定位释放，从而提高游离药物在靶部位浓度，提高药效并降低其毒副作用[1,2]。
综上所述，为实现药物定位释放，解决化疗递送效率低、药物毒副作用大以及PDT持续的耗氧可能加重缺氧，导致治疗效果有限等问题，本课题设计以易改性的聚乙烯亚胺为药物载体骨架，在其结构上同时偶联乏氧敏感连接臂4, 4acute;-二羧酸偶氮苯和光敏剂原卟啉，构建光触发乏氧应激型两亲性聚乙烯亚胺衍生物。该聚乙烯亚胺衍生物在水溶液中自组装形成纳米粒，此纳米粒作为载体负载抗肿瘤药紫杉醇（PTX），形成智能化纳米递送系统化。该系统可实现肿瘤部位光致增敏型PTX定位释放，并通过光动力活性氧（ROS）的产生增敏PTX疗效，实现肿瘤光动-化疗的高效协同治疗作用。
- 研究手段
1、载体的构建
