开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、拟研究解决的问题
近年来，纳米制剂由于具有较小的尺寸、较窄的粒径分布、独特的生物和医疗功能逐渐成为恶性肿瘤诊断、治疗、成像的重要手段[1]。常见的纳米制剂有无机纳米制剂、脂质体、聚合物胶束等。与传统药物相比，纳米制剂可利用被动靶向或主动靶向作用增加药物在实体瘤组织中的富集，从而实现增效减毒的目的[1,2]。
然而随着对纳米制剂研究的深入，结果发现纳米制剂通过静脉注射给药后实际能够达到肿瘤部位的仅有0.7%，并且近10年来递送效率没有明显提高的趋势[3]，这也是纳米制剂用于恶性实体瘤治疗时治愈率低，易复发的重要原因之一。纳米制剂只有递送至病灶部位达到一定浓度，才能发挥其治疗效果，然而纳米制剂一旦被注射进体内，将同时面临肿瘤血管透过屏障、微环境基质扩散屏障等多重生理病理递送屏障。每一道生理病理屏障都会直接影响到纳米制剂最终治疗肿瘤的效果[2,4]。
因此寻求一种设计纳米制剂的新策略与新方法以克服其递送屏障，从而实现纳米药物向靶点的有效传递和肿瘤的安全高效治疗无疑成为了当前科研工作者的共同目标。
二、项目设计思路及研究手段
1、设计思路
针对纳米递制剂通过静脉注射递送至实体瘤部位需要克服肿瘤血管透过屏障、微环境基质扩散屏障等多重生理病理屏障[5]，导致其递送效率低下的难题，本项目有机联合RGD肽修饰技术[6,7]和微环境基质屏障重建技术[8,9]，设计肿瘤逐级促渗型纳米药物递送系统并荷载药物达沙替尼，从而通过同时克服上述肿瘤多重生理病理屏障实现纳米制剂于肿瘤部位的靶向蓄积和深层穿透[10]，达到安全高效治疗肿瘤的目的。
该体系以天然高分子透明质酸（HA）为母体，对HA修饰疏水分子脱氧胆酸（Deoxycholic acid，DOCA）形成两亲性偶联物HA-DOCA；再对HA-DOCA修饰RGD肽得到目标高分子RGD-HA-DOCA；该两亲性高分子于水相中自组装，并利用其疏水区域荷载药物达沙替尼（DT）形成载药胶束RGD -HA-DOCA/DT（RHD/DT）。
RHD/DT经静脉注射后，通过RGD主动识别肿瘤血管内皮细胞高表达的整合素alpha;vbeta;3[7]，介导RHD/DT纳米胶束进入肿瘤血管进而进入肿瘤组织，克服了肿瘤血管透过屏障；RHD/DT被肿瘤组织血管周大量存在的CAFs摄取[11]，高效逆转CAFs表型[12,13]，减少ECM的表达，从而降低肿瘤基质密度和间质压[14]，实现了RHD/DT于肿瘤组织深层次穿透，克服了肿瘤间质扩散障碍；于肿瘤组织深层递送的RHD/DT被肿瘤细胞摄取，最终作用于Src靶点[15]高效抑制肿瘤细胞增殖及迁移。
