一、课题来源及选题依据
(1)肝癌及其流行病学特点
肝细胞肝癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)在全世界范围内是1种常见恶性肿瘤。乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)的慢性感染在HCC的发生中起到了重要的作用。另外HCC还有1个很明显的流行病学特点,就是在世界范围内HCC患者中男性明显比女性多,男女患者之比为(2～4)∶1[1];并且从全球肿瘤的统计数据来看,世界范围内HCC在男性癌症死亡病例数中排第3位,而HCC在女性患者癌症死亡病例数中排第6位[2]。Yu等在台湾采集了9691例成年男性血样,冷冻保存后用于HCC前瞻性研究。平均随访4～6年后,利用商品盒对35例近年发生HCC的患者,通过放免测定了保存血清中睾酮水平,并与63例HBsAg阳性者,77例HBsAg阴性者进行配比对照。发现睾酮水平上升与HCC的危险性相关。在调整了其它HCC的危险(包括HBsAg携带状况、饮酒、肝病史,饮食习惯、血清抗-HCV阳性,吸烟)后它们间关系仍显著。睾酮水平上升的男性HCC患者多元分析后相对危险性为41(95%CI=1.3～13.2),与中等或低水平睾酮组相比差异显著(P=0.016)。
（2）雄激素与肝癌的联系和作用机制
目前很多学者均认为Hcc是雄激素依赖性肿瘤。雄激素被认为是导致和促进肝癌发生发展的因素之一[3]。Tanaka等[4]对46名由HCV引起的肝硬化男性患者进行前瞻性研究。检测了在血清中睾酮、游离睾酮和雌二醇的含量,发现雄激素水平的上升、雌激素水平的下降可以促进HCC的发生,肝硬化患者高雌激素可以降低肿瘤发生的危险性。认为升高的睾酮与雌二醇比例以及降低的雌激素水平可以预测HCC的发生。近年研究还发现,长期口服避孕药及雄激素制剂能诱发某些良性(如血管瘤、腺瘤、局灶性结节性增生)和恶性肝脏肿瘤(如HCC)[5]。这些都表明HCC可能与雄激素及雄激素受体AR存在某种联系。AR是甾体激素受体超家族的一员,该家族成员能以高专一性、高亲和力与激素及激素应答元件结合调控基因转录。AR参与了体内许多生长发育和代谢的过程，随着研究的深入,现在能够对这种现象在分子水平上作出解释。
AR的作用机制:AR在胞质中能与热休克蛋白(heatshockprotein,Hsp)结合,当雄激素与AR结合后,AR即被激活。此时热休克蛋白解离,AR进入细胞核中,通过与靶基因上的雄激素反应元件(androgenresponseelement,ARE)的顺式作用增强子序列相互作用,从而在转录水平上调节基因表达[6]。雄激素受体的转录激活功能由核受体辅助激活因子介导,这些辅助因子通过多级作用催化组蛋白乙酰化和甲基化而修饰染色质结构[7],促进RNA聚合酶Ⅱ转录起始复合物与启动子结合,激活基因转录,表达蛋白质,进而控制细胞生长。
现在认为雄激素可通过AR的介导:
①AR的Ｎ端具有某些转录活化因子,可与c-fos、c-jun、ras等与细胞增殖和分化有关的癌基因相互调节,促进细胞增殖;
②AR可控制细胞的程序性死亡过程,导致转化细胞和肿瘤细胞生长优势;
③刺激一些生长因子的表达而促进细胞增殖,如表皮生长因子、胰岛素样生长因子、转化生长因子等;AR与雄激素结合后,通过旁分泌和自分泌机制使靶组织对生长因子的刺激更敏感,从而使细胞增殖旺盛。
