开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1.文献综述
新药开发过程中，药物的难溶性问题是导致研发难度大、失败率高、投入加大的关键所在，也是药物临床疗效降低、临床不良反应发生率增加的重要因素。据统计，约有60%的化学合成药物以及40%的候选药物是难溶的，这极大的限制了药物的临床应用[1]。传统上，药物和合成化学研究者喜欢将弱酸或者弱碱的难溶性药物成盐从而提高溶解度，但也只有20%-30%的难溶性新分子能够满足条件，其余的70%-80%的难溶性新分子必须探索新的方法来解决溶解度差的问题[2]。为此，又有多种手段被开发用于解决药物的难溶性问题，包括固体分散体、包合物、纳米粒、脂质体等[2,3,4]，但是这些技术也存在着载药量低、所需的表面活性剂量较多而存在安全隐患或者工艺复杂不利于药物的大规模生产等问题。
纳米晶(nanocrystals)，是指药物通过聚合物或者表面活性剂稳定后，而形成的亚微米胶体分散体[5]，即利用某些高分子聚合物、表面活性剂或者二者联用作为稳定剂，将药物经一定的形式加工，使其粒径减小到纳米级，从而可提高药物的溶解度、溶出速率以及生物利用度等，并可依靠立体保护或者电荷保护来维持药物稳定性[6]。与载体型纳米药物递送系统相比，纳米晶具有载药量高（100%），从而可保证药物向细胞或组织的递送并维持有效的治疗浓度，获得预期的药效。除此之外，由于所用的稳定剂的量较少，纳米晶还具有不良反应少、制备工艺简单、可应用于工业大规模生产等优势[7]。基于以上特点，纳米晶已被广泛用于制备口服、静注、肺部、经皮和眼部等给药途径制剂。目前已有多于20多种药物纳米晶上市，例如，Sky pharma 公司的降脂药Triglidereg;（非诺贝特）、默克公司的抗催吐剂Emendreg;（阿瑞吡坦）、杨森公司的抗抑郁药Invegareg;（帕潘立酮）、诺华公司的抗菌药Gris-Pegreg;（灰黄霉素）等。另外，还有部分药物纳米晶正处于临床试验阶段。
如今已有不少技术用于制备药物纳米晶，传统的制备技术有Top-down技术、Bottom-up技术，新型的制备技术有Top-down和Bottom-up联用技术、共晶技术和Bottom-up联用技术、激光破碎技术等。
Top-down技术系通过机械力使药物减小至纳米级别的颗粒，如介质碾磨法、高压均质法（HPH）等。其中，高压均质还可分为微流体技术、活塞-狭缝均质技术。活塞-狭缝高压均质机在微乳、脂质体等微粒给药系统的应用已久，技术相对成熟；而且，目前已有上市药物纳米晶应用此法，就设备本身而言，实现工业大规模生产已不是难题。除此之外，高压均质法工业上生产纳米晶制剂还具有高度的重现性、可实现多台高压均质机串联生产、可避免微生物污染等优点[8]。但是其缺点是能耗高、成本高。而微流体技术基于喷气气流原理，利用微射流产生的碰撞、空穴效应和剪切力共同降低药物粒子的粒径，优点是可成功制备粒径较小、分布均一的纳米混悬液，缺点是能耗较大、不利于大规模生产。除此之外，介质碾磨法也是一种常用于制备纳米晶的技术。该技术将药物分子、稳定剂和分散介质混合后，通过含有碾磨介质的碾磨室中，在药物与碾磨介质的相互作用下使混合物粉碎成纳米晶。该技术原理简单，适合工业大生产，但是长时间的碾磨会使碾磨介质磨损而造成产品的污染，影响产品纯度[6]。
而Bottom-up技术系指通过控制药物的颗粒沉淀或者结晶而获得小颗粒的方法，如反溶剂沉淀技术和超临界流体技术。反溶剂沉淀法一般将难溶性药物溶解于良溶剂中，然后在外力的作用下，将药物溶液注入到含有稳定剂的反溶剂中，通过控制温度等工艺过程控制晶核的成长。优点是方法简便，但是良溶剂的选择和有机溶剂的残留问题都限制了此法的使用。而超临界流体技术利用超临界流体既具有低粘度和扩散性质等气体性质，又有溶解溶质的液体性质的特点，将超临界流体作为制备纳米晶的介质，再控制反应条件以获得预期纳米晶[9]。优点是环保、易于扩大生产，但是生产成本过高，不利于广泛应用。
联合技术是指有选择的将多种制备技术联合用于制备产品的技术。如介质碾磨技术、高压均质技术虽然常用，但是也存在着需要提前将药物微粉化且碾磨或均质时间较长等缺陷。所以现在也常常将多种纳米晶制备技术联用，以解决或改善单一制备方法存在的问题。如H69技术（高压空化沉淀-均质联合技术）、H96技术（冷冻干燥-高压均质联合技术）等。
传统的方法被应用已久，技术相对比较成熟，新型的制备技术具有各自的优势。制备工艺需要根据药物本身的性质进行选择。陈敏等人[10]筛选并优化了紫杉醇纳米晶的处方工艺，利用高压均质法制备了紫杉醇纳米晶混悬液，并对其物理表征和考察体外释放特性，结果显示，紫杉醇纳米晶在水和pH 7.4的PBS溶液中的平衡溶解度分别是原料药的1 800倍和250倍，溶解度显著提高。邢杨杨等人[11]利用星点设计-响应面分析法优化处方工艺，以羟丙纤维素和十二烷基硫酸钠为稳定剂，采用湿法介质碾磨法制备布洛芬纳米晶，结果显示，所得布洛芬纳米晶稳定，与原料药相比，该制剂物理稳定性好，药物溶解度、溶出速率均显著提高。由此可见，纳米晶体技术可显著提高药物溶解度。
2.拟解决的问题
